克服免疫檢查點阻斷耐藥性！中山大學(xué)等單位合作發(fā)文：有前景的結(jié)直腸癌治療靶點

3月30日，中山大學(xué)/南方醫(yī)科大學(xué)/中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“EEPD1 Inhibition Unleashes Antitumor Immunity in Colorectal Cancer by Activating the cGAS-STING Pathway”，本研究確定了同源重組（HR）修復(fù)的守門人——（EEPD1）是這種免疫排斥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。EEPD1 的下調(diào)會嚴重損害結(jié)直腸癌細胞的 HR 修復(fù)能力，從而在體外和體內(nèi)顯著抑制其增殖和轉(zhuǎn)移能力。本研究闡明了通過靶向 EEPD1 使結(jié)直腸癌對抗 PD1 免疫治療敏感的直接機制。本研究工作確立了 EEPD1 作為克服結(jié)直腸癌免疫檢查點阻斷耐藥性的有前景的治療靶點。

結(jié)直腸癌治療困境：免疫抑制性TME對ICB的挑戰(zhàn)

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，晚期患者的預(yù)后不佳。盡管靶向治療和免疫治療在一定程度上改善了患者的結(jié)局，但由于腫瘤異質(zhì)性大以及腫瘤微環(huán)境（TME）具有很強的免疫抑制性，其療效往往短暫。這種 TME 的一個關(guān)鍵特征是免疫原性降低，表現(xiàn)為抗原呈遞不足和 T 細胞功能受損，這給有效的免疫檢查點阻斷（ICB）帶來了巨大障礙。

EEPD1 耗竭抑制結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移

02

為了探究 EEPD1 在結(jié)直腸癌（CRC）中的功能作用，研究人員在人類（HCT116、HT29）和小鼠（MC38、CT26）結(jié)直腸癌細胞系中建立了穩(wěn)定的敲低模型，證實了在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上均實現(xiàn)了有效的下調(diào)。研究人員還在 NCM460 人類正常結(jié)腸上皮細胞中建立了 EEPD1 敲低模型。盡管 EEPD1 抑制顯著抑制了 NCM460 細胞在 MTT 檢測中的生長，但抑制效果不如在 HCT116 結(jié)直腸癌細胞中觀察到的那樣明顯。這種差異敏感性表明，EEPD1 靶向治療在結(jié)直腸癌中可能具有潛在的治療窗口。接下來，研究人員評估了 EEPD1 缺失在體內(nèi)的影響。研究結(jié)果表明 EEPD1 是結(jié)直腸癌增殖和轉(zhuǎn)移擴散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

靶向 EEPD1 與抗 PD-1 免疫療法協(xié)同控制腫瘤生長

03

鑒于 EEPD1 的耗竭會重塑腫瘤微環(huán)境使其更有利于 T 細胞浸潤，研究人員推測它會使腫瘤對 PD1 抑制劑治療更敏感。研究人員用抗 PD1 抗體治療了攜帶已建立的皮下腫瘤的小鼠。雖然抗 PD1 單藥治療對對照腫瘤的效果有限，但在 EEPD1 敲低腫瘤的小鼠中卻誘導(dǎo)了顯著且持久的腫瘤消退。兩種治療后小鼠體重均無顯著變化，表明其具有良好的安全性和耐受性，支持這種聯(lián)合策略在臨床轉(zhuǎn)化中的潛力。對這些腫瘤進行的流式細胞術(shù)分析顯示，聯(lián)合治療組的 CD8+T 細胞浸潤率最高，其 GZMB 和 IFN-γ 的表達水平也最高。

為了確認這些細胞的關(guān)鍵作用，研究人員使用抗 CD8α 抗體耗竭了 CD8+T 細胞。這種耗竭部分逆轉(zhuǎn)了 EEPD1 敲低所導(dǎo)致的腫瘤生長抑制，證實了 CD8+T 細胞是抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵介導(dǎo)者。總之，本研究結(jié)果表明，靶向 EEPD1 可克服免疫檢查點阻斷的耐藥性，將非免疫原性腫瘤轉(zhuǎn)化為對免疫介導(dǎo)清除高度敏感的腫瘤，為結(jié)直腸癌的聯(lián)合免疫治療提供了有力策略。

靶向EEP1與抗PD1免疫療法協(xié)同作用以控制腫瘤生長

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522826

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