國產頂刊Vita：我國學者首創蛋白質化學編輯技術，無需修改DNA/RNA，實現活細胞蛋白質精準編輯

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生命科學領域，基因組編輯技術（例如 CRISPR）已經徹底改變了我們研究和改造生命的能力。然而，科學家們一直夢想著能更進一步：在不修改生命的“底層代碼” DNA 的情況下，直接對生命功能的“執行者”——蛋白質進行精準修改。

目前，我們還缺乏能夠在內源性蛋白質中進行直接、定點單個氨基酸編輯的方法。現有的蛋白質編輯策略，例如分裂內含肽或化學翻譯后修飾，通常需要過表達外源標簽，并且難以實現氨基酸水平的特異性編輯。

2026 年 4 月 1 日，中國科學院上海藥物研究所羅成研究員、周虎研究員及福建師范大學林華研究員，在國產期刊Vita 上發表了題為：Small-molecule-mediated precision protein editing in living cells的研究論文。

該研究開發了一種名為光誘導的天冬氨酸到丙氨酸蛋白編輯器（light-induced Asp(D)-to-Ala(A) protein editors，簡稱為LIDAPE），能夠實現在活細胞中對目標蛋白的特定氨基酸位點進行高效、精準的定點編輯，為化學生物學工具的新類別奠定了基礎。

蛋白質編輯的“圣杯”

我們身體里的每一種蛋白質都由氨基酸鏈折疊而成，其功能很大程度上取決于特定氨基酸的性質。例如，許多激酶（調控細胞活動的關鍵蛋白質）的活性中心都有一個名為“DFG 基序”的結構，其中的一個天冬氨酸（簡稱 D）至關重要。如果把這個 D 換成 A（丙氨酸），激酶的活性就會喪失。

傳統的基因組編輯技術雖然強大，但它是通過修改 DNA 來間接改變蛋白質，過程復雜且可能帶來脫靶等風險。而直接在蛋白質層面進行“定點編輯”，尤其是將某個氨基酸精準地變成另一個氨基酸，一直是化學生物學領域一個長期未能攻克的挑戰。

靈感來自自然：用“光”作為手術刀

研究團隊的靈感來源于自然，他們注意到一種名為 Chlorella variabilis 的單細胞綠藻，其體內有一種“脂肪酸光脫羧酶”（fatty acid photodecarboxylase，FAP）。這種酶能在光的驅動下，高效地剪掉脂肪酸分子上的一個羧基（-COOH）。

受此啟發，研究團隊設想：能否設計一種小分子“工具”，像 FAP 一樣利用光能，但專門針對蛋白質中的天冬氨酸（D）進行手術，將其側鏈上的羧基移除，從而將其變成丙氨酸（A）呢？

LIDAPE：一個精巧的“分子手術機器人”

研究團隊設計出的光誘導的天冬氨酸到丙氨酸蛋白編輯器（LIDAPE），就像一個由光遙控的“分子手術機器人”，它由兩部分精巧組合而成——

1、“導航頭”（Binder）：一個能特異性識別并結合目標蛋白質（例如激酶 CDK2）的小分子結構，確保“手術刀”能精準定位到目標蛋白。

2、“手術刀”（Warhead）：一個光催化核心，能在特定波長（370-405 納米）的藍光照射下被激活，對目標天冬氨酸（D）執行“脫羧”手術，將其轉化為丙氨酸（A）。

經過多輪優化，他們得到了一個名為LL-DA-3的高效編輯器，晶體結構顯示，它能完美地嵌入目標激酶 CDK2 的活性口袋，其催化中心與要編輯的 D145 位點（第 145 位的天冬氨酸）距離恰到好處，為精準“手術”創造了條件。

驚人的效率與精度

• 高效率：在試管中，LL-DA-3 對 CDK2 蛋白的 D145 位點的編輯效率高達86.7%。

• 高特異性：對 CDK2 蛋白上所有其他天冬氨酸、谷氨酸甚至更活潑的 C 末端酸性基團都“秋毫無犯”，編輯僅發生在預設的 D145 這一個位點上。這種精度在完整蛋白質的小分子編輯中是前所未有的。

• 催化特性：LL-DA-3 像真正的酶一樣，可以循環使用，催化多個蛋白質分子發生編輯反應。

• 活細胞驗證：在人 HEK-293T 活細胞中，LL-DA-3 成功對引入的 CDK2 蛋白進行了編輯，效率達到 10.07%，首次在復雜生命系統內證明了這種直接蛋白質編輯的可行性。

研究團隊進一步證實，LL-DA-3 同樣可在 CDK12 和 FGFR2 中實現對 DFG 基序中天冬氨酸的定點編輯，初步揭示了該技術的普適性。

意義與未來

這項突破性研究的意義非凡：

1、新工具：它為生命科學研究提供了一個新的強大工具，讓我們可以像使用“分子橡皮擦”一樣，精確地修改蛋白質上某個關鍵氨基酸，從而直接研究該位點在蛋白質功能、信號通路乃至疾病發生中的作用。

2、新原理：它驗證了“小分子-光催化-蛋白質識別”三者結合實現精準生物編輯的全新范式。論文指出，理論上可以通過更換不同的“導航頭”和“手術刀”，將這套系統拓展到編輯其他蛋白質、其他氨基酸位點，使其成為一個模塊化平臺。

3、新前景：這項技術為未來的生物醫學工程開啟了想象空間，例如，通過精準編輯病原體蛋白質的關鍵位點來開發新型疫苗，或通過調控疾病相關蛋白的活性來探索新的治療策略。

這項來自中國科學團隊的研究，成功地將合成化學、光化學與結構生物學深度融合，攻克了蛋白質精準編輯領域的長期難題，它不僅是化學生物學領域的一項重大技術突破，更代表了我們向理解和操控生命微觀世界邁出的關鍵一步。未來，隨著這類技術的不斷成熟，我們有望實現對蛋白質功能的直接、安全編程，為疾病治療和生物制造帶來革命性的改變。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0020