新英格蘭醫學雜志綜述｜GLP-1 受體激動劑的臨床核心要點

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑在2型糖尿病和肥胖治療中的應用日益廣泛，且正迅速成為兼具代謝重塑與器官保護作用的治療基石。

今日出版的《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表綜述《GLP-1受體激動劑》。文中系統總結了GLP-1及雙重、三重激動劑的發展脈絡與作用機制，重點呈現其在降糖、減重以及心腎結局改善方面的突破性證據。

從司美格魯肽到替爾泊肽，新一代藥物不僅顯著降低糖化血紅蛋白，還實現接近甚至超過20%的體重降幅。然而，療效背后仍有依從性、體重反彈、瘦體重流失及長期安全性等關鍵未解問題。如何在療效、成本與公平性之間取得平衡，或將成為此類藥物實臨床廣泛應用的關鍵挑戰。

我們在此發布本文全文翻譯。

GLP-1受體激動劑

GLP-1 Receptor Agonists

Rosen CJ and Ingelfinger JR

N Engl J Med 2026;394:1313-1324

摘要

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是腸降血糖素類似物，可促進葡萄糖介導的胰島素釋放，用于治療2型糖尿病和肥胖。GLP-1受體激動劑以及GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑具有多種作用機制，包括延緩胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善腸道微生物群，以及直接作用于下丘腦核以增強飽腹感（從而促進減重）。GLP-1受體激動劑除顯著影響血糖水平和體重外，大規模隨機對照試驗還表明，對于高危人群和2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑還可降低心血管風險并延緩向腎功能衰竭進展。

GLP-1受體激動劑的副作用主要表現為胃腸道癥狀，但也可能出現肌肉和骨質流失。關于長期依從性、停藥后體重反彈以及肌肉和骨質流失的功能影響等問題，目前仍有疑問。近期及正在進行的針對性研究提示，GLP-1受體激動劑可能還有其他用途。

要點

目前，全球有超過10億人患肥胖，其中許多人還患2型糖尿病或處于糖尿病前期。近年來，一些能促進減重并改善血糖控制的新療法相繼問世，這為最終控制這些疾病帶來了希望和期待。然而，隨著這些新藥問世，如何以安全且符合成本效益的方式使用這些藥物成了臨床難題。本綜述介紹了針對肥胖患者（合并或不合并糖尿病或糖尿病前期）的新一代治療方案。

藥物的發現與研發

促胰島素多肽的發現與胰島素的早期發展史相呼應。19世紀末，針對動物模型的實驗室研究表明，切除胰腺會導致高血糖、消瘦，并最終導致死亡。此后歷經30年，Banting和Best才成功分離并純化出胰島素，并將其成功用于治療糖尿病患者。不久之后，一個英國研究團隊發現從腸道中分離出的分子可降低血糖水平，并將其命名為腸降血糖素。此后，胰島素對高血糖患者的顯著療效掩蓋了關于腸降血糖素的研究，直至Habener、Drucker、Holst和Bloom等的開創性研究證明腸降血糖素是強效促胰島素分子。這些研究共同發現了腸道L細胞中的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），并鑒定出其是由胰高血糖素裂解而成的肽類產物（第7~37位氨基酸）。

1990年，John Eng從吉拉巨蜥毒液中分離出天然肽激動肽-4，其結構與GLP-1相似，與GLP-1競爭受體，可刺激胰島素分泌，且半衰期更長。臨床試驗證實了激動肽-4的降糖作用。2005年，艾塞那肽成為首個獲批用于治療2型糖尿病的腸降血糖素類似物。與此同時，多家制藥公司致力于合成GLP受體類似物，目的是通過氨基酸修飾方式延長GLP-1半衰期，并使其在體內對二肽基肽酶-4裂解作用具有抵抗力，從而治療2型糖尿病。

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是分離出的首個腸降血糖素。GIP在腸道K細胞中合成，可增強葡萄糖介導的胰島素釋放。盡管GIP只能小幅改變2型糖尿病患者的血糖水平，但其具有促進胰島β細胞存活的作用。當GIP與合成GLP-1受體激動劑聯合使用時，可對血糖水平和體重產生累加效應。研究還發現，GIP對脂肪細胞具有非常輕微的胰島素增敏作用。綜上所述，這些研究推動2型糖尿病和肥胖治療進入了以GLP-1為基礎的新時代，該領域現已涵蓋雙重和三重激動劑，其中部分藥物已獲國際監管機構批準，另有更多藥物正在研發中（表1）。

表1. GLP-1受體激動劑的副作用*

* 表中并未列出所有不良事件，僅列出常報告的不良事件和副作用。嚴重不良事件罕見。GLP-1代表胰高血糖素樣肽-1。

GLP-1與GIP的分泌與結合

通常認為腸降血糖素家族包括GIP、GLP-1和胰高血糖素。它們都是進食后由特定腸道細胞產生并分泌，但也可在其他部位（尤其是腦干）合成。GLP-1和GIP的釋放受腸道葡萄糖水平影響，而靜脈注射葡萄糖對腸降血糖素釋放的影響微乎其微（圖1）。當葡萄糖水平升高時，這些腸道肽類會在攝入蛋白質和脂質后釋放，從而在關鍵時刻增加胰島素釋放。由于腸道降解、全身性二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性以及腎臟快速清除，循環系統中GLP-1和GIP的半衰期相當短。

圖1.腸降血糖素家族藥物的生理效應

三種主要的促胰島素多肽（胰高血糖素樣肽-1[GLP-1]、葡萄糖依賴性促胰島素多肽[GIP]和胰高血糖素）由多種組織合成，但胰腺和小腸是血液循環中這些物質的主要來源。合成始于由160個氨基酸組成的胰高血糖素前體，即胰高血糖素原（PG），該物質在胰腺中會發生組織特異性加工，而在腸道和腦中則不會。胰高血糖素原在胰腺中被裂解為胰高血糖素，而在腸道中則產生四種具有重要功能的片段。

GLP-1、GIP和胰高血糖素各自擁有專屬受體，這些受體分布于全身各組織中。由于其主要作用模式是以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌，因此胰島β細胞中的這些肽類物質受體濃度最高。GLP-1通過與G蛋白偶聯受體結合的方式被激活，從而觸發細胞內環磷酸腺苷（cAMP）釋放和腺苷酸環化酶活化。這一過程增加通過電壓依賴性鈣離子通道發生的Ca2+攝取，同時刺激細胞內鈣庫的Ca2+釋放，其中涉及β細胞中Epac2（cAMP直接激活的交換蛋白2）活化。GIP與其特異性G蛋白偶聯受體結合，并激活相同信號通路，但在胰島細胞中，其對K+ ATP通道的依賴性比GLP-1更強。這一系列信號通路和相互作用為控制高血糖和體重過重提供了可行靶點。

GLP-1和其他腸降血糖素受體激動劑的降糖特性

GLP-1和GIP不僅可直接促進胰島素分泌，還可抑制胰高血糖素，并促進β細胞存活和增殖機制，從而維持胰島細胞群。GLP-1還可延緩胃排空并降低胃動力，而這兩者均可降低血漿葡萄糖水平。有證據表明，GLP-1受體激動劑可能通過調節腸道菌群來改善葡萄糖耐量，但仍需開展更多研究。GLP-1受體激動劑對肌肉或脂肪組織中的胰島素敏感性影響甚微，但可通過改變脂肪代謝的方式對葡萄糖耐量產生其他間接影響。另一方面，GIP可激活AKT（蛋白激酶B），而后者可促進葡萄糖轉運蛋白4向膜的轉位，從而增強脂肪細胞對葡萄糖的攝取。GIP的分泌可促進脂質儲存，進而通過增加新脂質合成并刺激脂肪細胞的脂蛋白脂肪酶的方式，降低循環游離脂肪酸水平。這些特性增強了GLP-1受體激動劑與GIP受體激動劑聯合治療改善葡萄糖耐受性的效果。

與GIP和GLP-1不同，胰高血糖素本身作為一種反調節激素，通過刺激肝臟中糖原分解和糖異生的方式升高血糖水平，同時通過對下丘腦腹內側核的直接作用增加飽腹感。值得注意的是，通過胰高血糖素受體發揮作用的胰高血糖素或其激動劑，在固定聯合治療方案中可能是有用的輔助藥物，特別是因為胰高血糖素還能減少肝內脂肪浸潤并促進脂肪分解。總而言之，無論是否與GIP激動劑聯合使用，GLP-1受體激動劑均可通過直接刺激胰島素釋放以及間接作用于脂肪代謝、胃排空和腸動力的方式，對血糖動態變化產生深遠影響。

GLP-1受體激動劑與中樞神經系統

調節下丘腦中負責血糖控制和體重維持的神經中樞是GLP-1受體激動劑的典型作用。GLP-1受體在弓狀核中大量存在，該核區含有刺鼠相關蛋白和神經肽Y細胞；此外，GLP-1受體在生成GLP-1的下丘腦區同樣大量存在，但目前認為GLP-1主要在腦干生成。腸降血糖素受體通過獨立于血糖調控的機制控制體重和食物攝入。將GLP-1直接經腦室注射至室旁核會引發飽腹感，但由于阿黑皮素原核也表達GLP-1受體，因此還具有抑制食欲效應。弓狀核（而非室旁核）有大量GLP-1受體，可通過調節肝臟葡萄糖輸出的方式調控血糖水平。此外，有證據表明，GLP-1會改變室旁核和弓狀核中的底物利用，使其向脂質氧化方向轉變，并降低呼吸氣體交換率。

對糖化血紅蛋白水平的影響

關于GLP-1受體激動劑的隨機、安慰劑對照試驗為其用藥提供了有力證據，事實上，這些試驗預示著2型糖尿病治療方式的小型革命。每日兩次皮下注射艾塞那肽的3期注冊試驗完成之后，長效制劑在1期和2期DURATION-1（長效艾塞那肽對2型糖尿病患者血糖控制及安全性的影響）試驗中進行了研究，這是一項包含30周對照治療期的隨機試驗，其中已接受降糖治療（如二甲雙胍或磺脲類藥物）的2型糖尿病患者被隨機分配至長效艾塞那肽組（每周2 mg）或短效艾塞那肽組（每日兩次，每次10 μg）。糖化血紅蛋白水平降低了1.5%~1.9%，其中長效艾塞那肽的效果更為顯著。

后續利拉魯肽試驗證實，長效GLP-1受體激動劑比傳統療法具有更強、更持久的降糖效果，且優于艾塞那肽。為期56周的SUSTAIN 3試驗表明，每周一次1 mg司美格魯肽降低糖化血紅蛋白水平的效果顯著優于每周一次2 mg緩釋型艾塞那肽。在PIONEER 2試驗中，口服司美格魯肽降低糖化血紅蛋白水平的效果優于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT2）抑制劑恩格列凈。其他更大規模的試驗也明確證實，對于2型糖尿病患者，在二甲雙胍以外的二線治療方案中，長效GLP-1受體激動劑優于其他方案。

基于SURPASS-1（替爾泊肽[LY3298176]治療單純飲食和運動無法控制病情的2型糖尿病患者）試驗結果，替爾泊肽成為首個獲批用于治療2型糖尿病的GLP-1和GIP受體雙重激動劑。該試驗是一項替爾泊肽（每周5mg、10mg或15mg）聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的隨機、安慰劑對照試驗（圖2）。替爾泊肽使糖化血紅蛋白水平降低了多達2個百分點，且所有劑量水平均優于安慰劑。第40周時，近90%參與者的糖化血紅蛋白水平低于7.0%，且這一變化伴隨著體重大幅減輕。

在后續SURPASS-2試驗中，每周5 mg、10 mg或15 mg劑量替爾泊肽與每周1.0 mg劑量司美格魯肽進行了比較。每周15 mg劑量替爾泊肽優于司美格魯肽。近期對替爾泊肽（每周15 mg）隨機試驗進行的薈萃分析顯示，糖化血紅蛋白水平降低幅度與SURPASS試驗的觀察結果相似。上述薈萃分析顯示，在維持血糖水平降低效果方面，替爾泊肽與每周2.0 mg劑量司美格魯肽相當。此外，在控制高血糖方面，全部三個劑量替爾泊肽均優于長效或超長效胰島素。

圖2. GLP-1與GIP受體激動劑聯合用藥的效應

最近，作為第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素受體三聯激動劑的retatrutide在一項大型2期隨機試驗中，對2型糖尿病患者顯示出極佳降糖效果，其療效優于安慰劑和度拉糖肽。隨著新型雙重和三重激動劑的研發，多個關于GLP-1受體激動劑的新用藥方案展現出潛力。具體而言，應用這些藥物阻止糖尿病前期向糖尿病發展（約三分之一的糖尿病前期患者在3年內發展成糖尿?。┤缃褚殉蔀榭赡堋Ｔ缙趫蟮捞崾?，GLP-1受體激動劑可能逆轉2期1型糖尿?。ǘx為存在糖尿病相關自身抗體和血糖代謝障礙，但無癥狀）患者的葡萄糖耐量受損。

對心臟和腎臟的影響

研究已證實，對2型糖尿病患者進行嚴格血糖控制可降低主要心血管不良事件（MACE）發生率，并延緩向腎功能衰竭進展。因此，以下臨床試驗結果并不令人意外：GLP-1受體激動劑不僅可降低糖化血紅蛋白水平，還可對心臟和腎臟結局產生積極影響。此外，上述積極影響的機制似乎不僅限于改善血糖水平。例如，GLP-1可通過增強內皮功能、引起血管舒張及降低全身血管阻力的方式改善微血管血流。其他研究提示，GLP-1受體激動劑可通過減輕體重及調節交感神經輸出的方式，直接或間接降低2型糖尿病患者血壓。LEADER（利拉魯肽對糖尿病患者的作用與效應：心血管結局結果評估）試驗顯示，在MACE方面，利拉魯肽不僅不劣于安慰劑，并且優于安慰劑。

關于司美格魯肽的兩項主要試驗SUSTAIN 6（2型糖尿病患者接受司美格魯肽治療的心血管及其他長期結局評估試驗）和PIONEER 6（用于早期糖尿病治療的肽類藥物創新）均納入動脈粥樣硬化并發癥發生風險高的2型糖尿病患者。SUSTAIN 6入組了3927例2型糖尿病患者，其中83%患心血管疾病、慢性腎病（CKD）或兩者兼有。該試驗顯示，接受每周一次司美格魯肽非消化道給藥患者的MACE（由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中構成的復合終點）風險顯著降低26%。在PIONEER 6試驗中，口服司美格魯肽在降低MACE方面不劣于安慰劑，但未達到優效性。

另一項試驗納入了心血管疾病風險較高的肥胖患者，結果顯示在由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中構成的復合終點方面，每周2.4 mg劑量司美格魯肽優于安慰劑。最近，在納入近10,000例2型糖尿病患者的SOUL（司美格魯肽治療患者的心血管結局試驗）中，每日劑量高達14 mg的口服司美格魯肽將心血管事件風險降低了14%。在另一項試驗中，替爾泊肽可降低充血性心力衰竭患者復合終點指標中的死亡率?？傮w而言，針對心血管風險的主要GLP-1干預試驗的平均持續時間約為3年；因此，仍需開展更長期研究。

上述心血管結局研究中嵌入的試驗以及獨立試驗均探討了2型糖尿病患者CKD進展被延緩或阻止的證據。CKD進展平均延緩了約3年，某些情況下甚至被阻止。利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽的腎臟保護作用既有直接作用也有間接作用，且部分作用似乎獨立于葡萄糖耐量改善。在直接作用方面，內皮功能改善、腎小管內溶質交換的有益變化、腎素-血管緊張素系統活化減少以及血壓降低，共同促使接受GLP-1受體激動劑治療的2型糖尿病患者出現CKD患病率降低。

在LEADER試驗中，利拉魯肽與大量白蛋白尿減少及糖尿病腎病發病率和患病率降低相關，但利拉魯肽組與安慰劑組在持續接受腎臟替代治療和血清肌酐翻倍方面無差異。在REWIND（糖尿病患者每周接受腸降血糖素治療的心血管事件研究）試驗的探索性分析中，度拉糖肽也出現類似結果。在SUSTAIN 6試驗中，司美格魯肽同樣使新發腎病或腎病惡化發生率降低36%，大量白蛋白尿發生率降低近50%，但在持續接受腎臟替代治療的發生率方面未見顯著差異。

值得注意的是，在對上述三項試驗和其他納入超過500例2型糖尿病患者的試驗，以及對納入非糖尿病但肥胖且有心血管危險因素患者的SELECT試驗進行的薈萃分析中，包括腎功能衰竭在內的復合腎臟結局發生率顯著降低（降低18%）。2025年1月，司美格魯肽被美國食品藥品管理局批準用于降低2型糖尿病患者的腎病風險。

GLP-1受體激動劑與體重減輕

在早期一組關于艾塞那肽的3期臨床試驗中，參與者體重小幅減輕。此外，多位研究者報告稱，接受艾塞那肽治療的患者不僅血糖控制更好，體重也有所減輕，這推動了重點關注減重的更大規模試驗的開展。臨床試驗結果令人矚目；此外，多種類似物的問世提高了其知名度，進而推動將肥胖視為疾病而非單純體質狀況的觀念轉變。最初針對利拉魯肽開展了五項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，即SCALE（利拉魯肽用藥后的飽腹感與臨床肥胖證據）試驗，這些試驗共入組超過5000名參與者，其中部分患2型糖尿病，另一些則患肥胖但未患糖尿病。SCALE試驗結果顯示，使用利拉魯肽可使平均體重減輕約5%。隨后，在2014年，利拉魯肽成為首個獲批用于肥胖治療的GLP-1受體激動劑。

與SCALE試驗類似，STEP（司美格魯肽對肥胖患者的治療效應）試驗（這是一系列針對肥胖患者開展且彼此協調的司美格魯肽試驗）同樣納入超過5000名參與者。參與者被隨機分配接受皮下注射司美格魯肽（每周一次2.4 mg）或安慰劑，療程為68周。各組參與者均接受了生活方式干預。在STEP 1試驗中，司美格魯肽組的平均體重減輕了14.9%，而安慰劑組為2.4%。基于這些數據，司美格魯肽于2021年獲批用于治療肥胖。值得注意的是，在STEP 4試驗中，司美格魯肽停藥后出現了有臨床意義的體重反彈。司美格魯肽（每周一次2.4 mg）可減輕肥胖患者與肝病相關的代謝因素，尤其是肝纖維化。

替爾泊肽于2023年11月獲批用于治療減肥，起始劑量為每周2.5 mg，隨后可逐步增加至最高每周15 mg。該藥物獲批是基于3期SURMOUNT-1試驗的結果，該試驗中2539名未患糖尿病的成人接受了72周替爾泊肽治療，每4周遞增一次劑量，最高可達每周15 mg。

替爾泊肽使體重減輕了15%~21%，而安慰劑組為3%。在目前獲批的劑量下，替爾泊肽的減輕體重效果也優于司美格魯肽，體重減輕幅度在5.27~9.57 kg之間。在不同藥物和不同劑量的差異方面，15 mg、10 mg和5 mg劑量替爾泊肽分別比2.0 mg、1.0 mg和0.5 mg劑量司美格魯肽更有效。替爾泊肽治療還使代謝相關肝?。ㄔQ非酒精性脂肪性肝?。┏霈F有臨床意義緩解，而這是肥胖的常見并發癥。前文提到的第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素三聯激動劑retatrutide，其減重幅度達到近25%，顯著優于每周劑量超過4 mg（最高達每周12 mg）的度拉糖肽。除減重效果外，retatrutide治療還使代謝相關肝病出現有臨床意義緩解。

綜上所述，這些數據表明GLP-1受體激動劑對肥胖患者非常有效，但有以下注意事項。有必要采取維持治療以防止體重反彈，但具體治療方案及療程尚不明確。此外，GLP-1受體激動劑引起的體重減輕伴隨瘦體重減少，這可能對肌肉和骨骼產生短期和長期影響。

不良事件

關于腸降血糖素類似物的不良事件已有充分報道，且并不罕見（表1）。胃腸道副作用最為常見，在幾乎所有GLP-1受體激動劑和GLP-1-GIP雙重激動劑試驗的劑量遞增階段皆有報道。藥物副作用包括惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，且通常在治療開始后8周內發生。由于GLP-1受體激動劑的作用機制是通過降低胃腸動力的方式減少葡萄糖吸收，因此這些藥物引起惡心和便秘并不令人意外。關于嚴重不良事件，理論上胃內容物滯留可能導致誤吸入肺部，尤其是在手術期間。

關于GLP-1受體激動劑的大多數臨床試驗顯示，退出率為4%~8%，主要原因是胃腸道副作用，但需要指出的是，這些試驗的持續時間通常為一年或更短。在這些試驗中，GLP-1受體激動劑組的膽囊疾病患病率高于安慰劑組。一項包含76項試驗及超過10萬名參與者的薈萃分析顯示，GLP-1受體激動劑組的膽囊和膽道疾病風險是安慰劑組的1.5倍，尤其是采用較大劑量及較長療程時。對于同時使用多種糖尿病治療藥物（包括GLP-1受體激動劑）的患者，低血糖較為常見，但僅在聯用其他降糖藥物時才會出現。然而，退伍軍人事務部近期發表的一項研究顯示，未同時使用其他糖尿病治療藥物時，GLP-1受體激動劑不伴發低血糖。

有病例報道稱，胰腺炎是GLP-1受體激動劑的一種罕見不良事件，可能由膽囊炎引起；然而，長期隨機對照試驗的證據表明，這些藥物與安慰劑不存在臨床差異。在關于替爾泊肽的SURMOUNT-1試驗中，報告了4例胰腺炎病例（各劑量組和安慰劑組各1例）。在一項基于1600萬人電子健康記錄的利拉魯肽和司美格魯肽對比納曲酮-安非他酮的研究回顧和薈萃分析中，GLP-1受體激動劑組報告的胰腺炎病例較多。目前尚無證據表明使用GLP-1受體激動劑會導致腫瘤、癌癥或死亡發生率增加。事實上，體重減輕最終可能降低與肥胖相關的某些惡性腫瘤風險。

瘦體重流失是持續減重（包括使用GLP-1受體激動劑）引起的一種重要且常見的副作用。目前關于遠期后果（尤其是對肌肉功能和骨骼的影響）的研究數據很少。一份最新報告顯示，經利拉魯肽治療52周后，股骨和脊柱的骨密度顯著下降了1%。骨密度下降很可能是由骨吸收增強所致，司美格魯肽治療中也有類似報道。有必要開展長期研究，確定骨折風險是否增加。

確定GLP-1受體激動劑的合理用藥

GLP-1受體激動劑在血糖控制和減重方面的臨床試驗取得了巨大成功。因此，建議將GLP-1受體激動劑（單藥、聯合用藥或作為雙重作用藥物）作為一線治療方案盡早使用。誠然，隨著這些藥物問世，長期以來推薦的2型糖尿病初始二甲雙胍單藥治療方案可能會受到挑戰；然而，必須考慮成本因素。鑒于近期3期研究結果提供了腎臟和心血管保護證據，因此可考慮優先使用GLP-1受體激動劑、雙重激動劑（如替爾泊肽），或SGLT2i與GLP-1受體激動劑聯合方案。此外，GLP-1受體激動劑在減重方面的顯著效果已廣受認可。然而，關于哪些患者應接受此類藥物治療以及療程多長的討論仍在繼續。事實上，GLP-1激動劑用藥已導致藥物短缺，這主要是因為其持續展現出令人矚目的減重效果。

表2列出了目前已獲批或在研的GLP-1受體激動劑。盡管治療選擇的激增令人樂觀地認為這些藥物可為肥胖和2型糖尿病患者提供更優的治療方案，但關于這些藥物的實際長期獲益及風險，目前仍知之甚少。臨床試驗及治療過程中觀察到的胃腸道不良事件引發了人們對長期依從性及停藥后體重反彈的擔憂。這些問題引發了其他有待解決的疑問，例如這些藥物適合長期持續用藥還是間斷性用藥，以及采用微劑量給藥（減少藥物用量或降低給藥頻率）是否有效。最后，關于通過將這些藥物制成復方制劑，從而在保持療效的同時使其更易于負擔，目前仍有法律和醫學問題有待解決。

表2.已獲批或在研的GLP-1受體激動劑及雙重或三重激動劑*

*此類藥物正迅速發展，預計未來將有更多藥物經過評估并獲批上市。GIP代表葡萄糖依賴性促胰島素多肽。

GLP-1受體激動劑與健康公平

由于多種原因，少數群體常被排除在臨床試驗之外；因此，對幾乎任何藥物或干預措施效果的概括性結論都必須加以限定。上述排除現象對2型糖尿病和肥胖患者尤為重要，因為西班牙語裔和黑種人在這些疾病患者群體中占很大比例。值得注意的是，盡管過去十年間大型臨床試驗招募少數群體參與者的情況有所改善，但試驗人群往往未能真實反映患病群體。SURPASS-1試驗（該試驗納入2型糖尿病患者）的一項子研究顯示，在減重和降低血糖方面，西班牙語裔參與者的應答與非西班牙語裔白種人參與者相似。

然而，鮮有其他研究分析GLP-1受體激動劑在少數群體中的效果，也鮮有大型試驗納入足夠數量的黑種人或西班牙語裔參與者，以得出有臨床意義的療效結論。加劇這一擔憂的是新型GLP-1受體激動劑的高昂成本。隨著關于長期治療的安全性和療效的證據不斷積累，應進行價格調整，并制定計劃以擴大這些藥物在少數群體中的覆蓋范圍。

結論

綜上所述，基于腸降血糖素的藥物的臨床數據現已使其成為2型糖尿病或肥胖（或兩者兼有）患者治療方案的首選。GLP-1受體新型雙重和三重激動劑的研發預示著經過嚴格的2期和3期臨床試驗后，可能會有其他有效藥物獲批。來自大型3期臨床試驗和大量薈萃分析的有力證據支持GLP-1受體激動劑在穩定2型糖尿病患者血糖水平以及實現有臨床意義減重方面的作用。同樣，其對心血管和腎臟結局的長期保護作用也令人矚目。

盡管已報告的安全性信號相對令人放心，但仍需開展長期研究，尤其應重點關注體重反彈以及肌肉和骨骼量變化。臨床試驗中和市場上必須實現健康公平，以更廣泛地惠及需要這些藥物的人群。此外，GLP-1受體激動劑針對其他疾?。òㄉ窠浲诵行约膊?、代謝性肝病、心力衰竭和惡性腫瘤）也展現出前景。隨著GLP-1受體激動劑研究進入第二個50年階段，未來發展前景廣闊。