浙大校友一作Science：增強(qiáng)線粒體活性以恢復(fù)樹突狀細(xì)胞功能，可提高癌癥免疫治療效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1），對于癌癥免疫和免疫治療中的細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要。盡管之前的研究表明，線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）對于體外樹突狀細(xì)胞的成熟并非必需，并且是人類單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞耐受的標(biāo)志，但線粒體代謝是否以及如何調(diào)控 cDC1 與 CD8+ T 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的相互作用，在很大程度上仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院遲洪波教授團(tuán)隊(duì)（尤志遠(yuǎn)為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)cDC1展現(xiàn)出不同的線粒體狀態(tài)，并且OPA1介導(dǎo)的線粒體能量和氧化還原代謝直接決定了 cDC1 的抗腫瘤反應(yīng)。線粒體蛋白OPA1的缺失破壞了 NRF1 的活性和電子傳遞鏈的完整性，導(dǎo)致 cDC1 中線粒體生物能量學(xué)和氧化還原平衡出現(xiàn)缺陷，同時(shí)腫瘤控制能力下降。隨著腫瘤的發(fā)展，OPA1-NRF1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)逐漸減弱，而接受線粒體健康狀況良好的 cDC1 治療的荷瘤小鼠抗腫瘤反應(yīng)得到改善，尤其是與免疫療法聯(lián)合使用時(shí)。

總體而言，這些研究結(jié)果表明，線粒體代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是恢復(fù) cDC1 功能以用于癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 腫瘤通過降低1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）的線粒體健康水平來使其失去活性，從而阻礙有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

• 確定了OPA1和NRF1蛋白質(zhì)是線粒體-細(xì)胞核通訊的關(guān)鍵調(diào)控因子，在腫瘤環(huán)境中其表達(dá)水平會(huì)下降。

• 在臨床前模型中，將具有增強(qiáng)線粒體活性的 cDC1 與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法相結(jié)合，協(xié)同改善了腫瘤控制和生存率。

論文第一作者尤志遠(yuǎn)博士，博士畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)為 圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院遲洪波教授團(tuán)隊(duì)博士后研究助理

盡管免疫療法在癌癥治療中取得了成功，但仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)治療抵抗或復(fù)發(fā)。cDC1通過協(xié)調(diào) CD8+ T 細(xì)胞的激活和功能來決定免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的抗腫瘤效果和治療益處。然而，在腫瘤微環(huán)境中，cDC1 經(jīng)常經(jīng)歷代謝壓力，并表現(xiàn)出功能適應(yīng)性下降。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在確定促進(jìn) cDC1 依賴性抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵代謝調(diào)控因子，這些調(diào)控因子可作為通過代謝工程改造 cDC1 以對抗癌癥的潛在靶點(diǎn)，尤其是與 ICB 療法聯(lián)合使用時(shí)。

cDC1 細(xì)胞的兩種狀態(tài)

研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)，cDC1 細(xì)胞表現(xiàn)出兩種不同的線粒體狀態(tài)，可通過 TMRM（測線粒體膜電位）和 MitoTracker Green（測線粒體質(zhì)量）的比值進(jìn)行區(qū)分，比值高的為[TMRM/MG]hi細(xì)胞，其線粒體極化，功能好；比值低的為[TMRM/MG]lo細(xì)胞，其線粒體去極化功能差。腫瘤中具有極化線粒體的 cDC1 細(xì)胞比具有去極化線粒體的 cDC1 細(xì)胞更有效地啟動(dòng) CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)。

關(guān)鍵調(diào)控因子

通過無偏倚篩查，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，OPA1是控制 cDC1 細(xì)胞線粒體狀態(tài)和形態(tài)的核心蛋白。敲除 cDC1 中的 OPA1，會(huì)導(dǎo)致腫瘤加速生長、CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)受損，證明了 OPA1 對于抗腫瘤免疫至關(guān)重要。

機(jī)制解析

那么，OPA1如何發(fā)揮調(diào)控作用的呢？

上游信號：OPA1 通過支持和激活核呼吸因子1（NRF1）來維持 cDC1 細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）功能。

下游效應(yīng)1（抗原呈遞）：OPA1-NRF1-OXPHOS 這條通路能夠抑制自噬和溶酶體對 MHC-I 分子和抗原的降解，從而保證 cDC1 細(xì)胞有足夠的“武器”來激活 T 細(xì)胞。

下游效應(yīng)2（免疫原性）：OPA1 維持的電子傳遞鏈（ETC）流動(dòng)促進(jìn)了NADH 向 NAD+ 的轉(zhuǎn)化，這有助于維持細(xì)胞的氧化還原平衡和信號傳導(dǎo)，增強(qiáng) cDC1 的免疫激活能力。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體分裂蛋白DRP1會(huì)拮抗 OPA1 的作用。

線粒體代謝和信號傳導(dǎo)協(xié)調(diào) cDC1 抗腫瘤反應(yīng)

帶來治療新策略

隨著腫瘤進(jìn)展，cDC1 細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的線粒體功能障礙（[TMRM/MG]hi 細(xì)胞減少，線粒體體積縮小，以及 OPA1-NRF1 信號減弱），這可能是免疫治療抵抗的原因之一。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)將體外制備的、攜帶極化線粒體（健康線粒體）并預(yù)載腫瘤抗原的 cDC1 細(xì)胞注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，可以更有效控制腫瘤。將其與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法聯(lián)用時(shí)效果更佳，顯著減緩甚至阻止了腫瘤生長，并且比單獨(dú)使用任何一種治療手段都更顯著地延長了生存期。更重要的是， 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種治療益處不僅限于對腫瘤的即時(shí)控制，還能建立持久的長期免疫記憶，防治腫瘤復(fù)發(fā)。

總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了 cDC1 細(xì)胞中獨(dú)立的線粒體狀態(tài)以及其背后的線粒體代謝信號程序，這些狀態(tài)和程序支持了其在抗腫瘤免疫中的功能適應(yīng)性以及持久的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）反應(yīng)的建立。這些發(fā)現(xiàn)為重新激活 cDC1 細(xì)胞以改進(jìn)癌癥免疫療法提供了機(jī)會(huì)。

在理論層面，該研究將線粒體的角色從簡單的細(xì)胞內(nèi)“能量工廠”提升為免疫細(xì)胞的“功能指揮中心”，揭示了代謝與免疫功能的直接分子鏈接。在治療層面，該研究提出了一個(gè)極具前景的新策略——“代謝工程化”的細(xì)胞免疫療法。通過改善 cDC1 細(xì)胞的線粒體健康狀態(tài)，可以顯著增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法的效果，為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了新方向。

總的來說，要想讓 cDC1 在腫瘤戰(zhàn)場上有效指揮 T 細(xì)胞作戰(zhàn)，必須保證其能量來源線粒體的高效運(yùn)轉(zhuǎn)，而 OPA1 就是確保這一切的核心。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582