《自然-醫(yī)學(xué)》：反義寡核苷酸療法治療帕金森病新突破，新藥可靶向降低大腦內(nèi)關(guān)鍵致病蛋白

帕金森病（PD）是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響高達(dá)4%的老年人口，且發(fā)病率隨年齡增長而上升。現(xiàn)有療法以緩解癥狀為主，在延緩疾病進(jìn)展方面仍有待提升。LRRK2基因突變被認(rèn)為是家族性帕金森病的常見病因，而BIIB094（ION859）是一種反義寡核苷酸，設(shè)計(jì)用于通過鞘內(nèi)給藥的方式，來降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的LRRK2 mRNA水平。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靶向LRRK2的反義寡核苷酸，可有效降低LRRK2蛋白水平，減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失。

近期，REASON研究的首個人體試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），表明鞘內(nèi)注射BIIB094（ION859） 可安全、有效地降低帕金森病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的LRRK2蛋白及其激酶活性，值得臨床關(guān)注。

截圖來源：Nature Medicine

REASON研究主要評估BIIB094的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。該研究分為兩部分：A部分為單次劑量遞增研究，30例帕金森病患者接受了單次給藥（劑量10~150 mg），10例患者接受安慰劑治療；B部分為多次劑量遞增研究，42例帕金森患者（按是否存在LRRK2突變分層）接受了BIIB094（劑量40~120 mg）或安慰劑治療。

BIIB094表現(xiàn)出可接受的安全性特征。在研究A部分，與BIIB094相關(guān)的不良事件大多數(shù)為輕至中度，常見的是與腰椎穿刺操作相關(guān)的程序性疼痛、穿刺后頭痛綜合征等，且這些事件在安慰劑組的發(fā)生率相似或更高。在研究B部分，雖然不良事件發(fā)生率（84.8%）高于研究A部分（64.5%），但嚴(yán)重不良事件（9.1%）均被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)，也未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或?qū)е滤劳龅牟±?/p>

此外，通過檢測患者腦脊液中的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，BIIB094可有效地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮作用。研究B部分的80 mg和120 mg劑量組，患者腦脊液中的LRRK2蛋白水平降幅尤為明顯，治療第12周較基線分別降低了59%和51%。這種降低在給藥期間持續(xù)存在，并在給藥結(jié)束后有逐漸恢復(fù)的趨勢。

▲安慰劑組（黑色）、BIIB094 40 mg（橙色）、BIIB094 80 mg（藍(lán)色）和BIIB094 120 mg（綠色）的LRRK2蛋白水平變化趨勢（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

磷酸化Rab蛋白（如Rab10）是LRRK2激酶活性的標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)，在研究B部分的不同劑量BIIB094組中，Rab10水平均有所降低，其變化與LRRK2蛋白變化趨勢相似，大約在治療第12周時，達(dá)到最大降幅50%，并在末次給藥停止后逐漸恢復(fù)至基線水平。

▲安慰劑組（黑色）、BIIB094 40 mg（橙色）、BIIB094 80 mg（藍(lán)色）和BIIB094 120 mg（綠色）的pRab10水平變化趨勢（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

總之，REASON研究結(jié)果提示，通過鞘內(nèi)給予靶向LRRK2的ASO藥物BIIB094，可安全、有效地降低帕金森病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的LRRK2蛋白及其激酶活性。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Mabrouk, O.S., Tichler, B., Arnold, H.M. et al. LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson’s disease: a phase 1 randomized controlled trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04262-4

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