膿毒癥如何“偷襲”大腦？北理工吳勝男/海南大學周非凡揭示光聲成像在膿毒癥中的突破應用

膿毒癥不只是“全身感染”，它還會悄悄攻擊大腦即使沒有直接腦部感染，患者也常出現意識模糊、譫妄甚至昏迷，這被稱為膿毒癥相關腦病。其關鍵原因之一，是腦血管和血腦屏障受損，導致大腦“防護墻”失守，毒素和炎癥因子趁機入侵，引發神經損傷。

基于此，北京理工大學吳勝男、海南大學周非凡研究團隊在《Photoacoustics》雜志發表了“Photoacoustic imaging detects cerebrovascular pathological changes in sepsis”揭示了光聲成像檢測膿毒癥中的腦血管病理變化。

本研究采用光聲顯微成像技術動態評估膿毒癥小鼠的血腦屏障通透性并通過五個參數分析血管結構。此外，作者檢查了主要皮層區域的病理變化，并進行了行為學測試以驗證研究結果。結果顯示微血管退化，包括血管密度和分支減少，同時細血管數量增加。運動相關皮層區域受影響最嚴重，這與膿毒癥小鼠嚴重的運動和認知缺陷相關。本研究首次提供了膿毒癥誘導的腦血管病理的體內多參數分析，揭示了區域特異性損傷。作者的研究結果直接將微血管功能障礙與SAE進展聯系起來，并突出了光聲顯微成像在神經科學研究中的潛力。

圖一 盲腸結扎穿孔術（CLP）后24小時內激光散斑血流成像結果

膿毒癥相關腦病是一種急性腦損傷，常伴隨腦血流減少。作者在CLP建模后多個時間點進行激光散斑血流成像，發現CLP組小鼠在術后6小時腦血流量下降最明顯，因此選擇該時間點開展后續研究。

此時，小鼠不僅出現血腦屏障損傷，還表現出明顯的全身炎癥反應（IL-6、TNF-α顯著升高）和肝腎功能異常（膽紅素、轉氨酶、尿素氮、肌酐均上升），說明CLP模型在6小時已成功模擬膿毒癥早期的多系統紊亂。

這一時間點因而適用于研究膿毒癥相關腦病的初始機制。

圖二 CLP建模后6小時炎癥細胞因子水平及肝腎功能評估

血腦屏障（BBB）由腦微血管內皮細胞、緊密連接蛋白、星形膠質細胞終足、周細胞和基底膜共同構成，是保護中樞神經系統的關鍵防線。在膿毒癥中，BBB受損導致其通透性增加，使神經毒性物質滲入腦組織，引發神經元損傷和膠質細胞活化，進而觸發神經炎癥，成為膿毒癥相關腦病及多器官功能障礙的核心環節。

為動態評估這一過程，作者在CLP術后6小時（即腦血流下降最顯著的時間點）通過伊文思藍（Evans Blue）結合光聲成像，在560 nm波長下連續監測全腦BBB通透性。

結果顯示：CLP小鼠在額葉和頂葉出現廣泛伊文思藍滲漏，表明BBB嚴重破壞；假手術小鼠的滲漏僅局限于顱縫區域（如冠狀縫、矢狀縫），這與腦膜血管系統在此處密度高、通透性本就較高有關。

該結果證實，膿毒癥可導致全腦范圍的血腦屏障功能障礙，遠超生理性通透區域，為理解膿毒癥腦病的早期病理機制提供了直觀證據。

圖三 假手術組與CLP組小鼠的運動及認知記憶表現

與這些發現相對應，血管形態學分析也顯示M1/M2區域的變化最為顯著，該區域血管密度和分支指數顯著降低，孔隙率增加，彎曲度顯著增加。這表明這些區域的微血管退化最為嚴重，血管面積明顯減少，血管網絡均勻性受損，血管分布呈現出明顯更稀疏和更彎曲的特征。RSD區域顯示出與M1/M2區域相似的趨勢，彎曲度顯著增加，但其他參數無明顯變化。在V1/V2區域，血管密度有所下降但不顯著，分支指數略有增加（這可能反映基于數據分布的個體差異），孔隙率和彎曲度均增加。總體而言，所有三個腦區均顯示直徑小于40微米的血管比例增加，直徑大于60微米的血管比例減少，這與全腦微血管定量分析中觀察到的趨勢一致。為

了將主要腦區微血管病理分析結果與行為學表現相關聯，作者采用曠場實驗（）和新物體識別實驗評估了CLP手術后5天膿毒癥小鼠的運動功能和認知記憶能力。根據曠場實驗結果，膿毒癥小鼠在CLP手術后5天表現出顯著的行為改變。

與假手術組相比，CLP組的運動速度和總移動距離顯著降低，表明運動功能嚴重受損。此外，CLP組在中央區域停留的時間顯著減少，表明探索行為和焦慮水平受到影響。這些結果證明膿毒癥小鼠的運動能力和探索活動明顯減弱，這可能與觀察到的M1/M2腦區損傷相關。

根據新物體識別實驗結果，膿毒癥小鼠在CLP后5天表現出顯著的認知功能障礙。與假手術對照組相比，CLP組的辨別指數和識別指數值顯著降低，表明認知功能嚴重受損。識別指數反映小鼠探索新物體的時間占總探索時間的比例，從而捕捉小鼠對新事物的整體偏好。相比之下，辨別指數反映小鼠在新物體和熟悉物體上花費的時間差異，衡量動物的區分能力。結合RSD區域的病理變化來看，這些結果表明雖然膿毒癥小鼠的認知功能顯著受損，但損傷程度輕于運動缺陷。這一觀察結果與相關腦區的微血管病理分析相符。

總結

本研究利用光聲成像提供的高分辨率微血管網絡圖像，對膿毒癥小鼠的腦血管病理進行了全面、多維度的定量分析并通過行為學實驗驗證了這些分析結果。盡管仍需進一步研究以確定膿毒癥進展過程中區域特異性的腦血管病理變化，但基于光聲成像的腦微血管區域分形分析已成為評估膿毒癥進展和治療效果的有前景的方法，為未來研究和臨床應用提供了有價值的工具。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.pacs.2025.100737

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