APPS | 天然膳食多酚通過(guò)抑制炎癥和調(diào)節(jié)腸道-腦軸有效預(yù)防抑郁癥的作用機(jī)制

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PART 01

Introduction

抑郁癥是全球最常見(jiàn)的精神疾病之一，其特征表現(xiàn)為長(zhǎng)期情緒低落、喪失對(duì)日常活動(dòng)的興趣以及認(rèn)知功能改變。現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)致殘率高、發(fā)病率重、死亡率高的疾病，嚴(yán)重威脅人類健康。目前越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道-腦（MGB）軸在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療中起著關(guān)鍵作用。

天然多酚是一類主要存在于植物根部、果實(shí)、葉片和種子中的非必需植物化學(xué)物質(zhì)。相比于當(dāng)前臨床抗抑郁藥物不良反應(yīng)、患者依從性差等顯著的局限性，從多酚中提取高效低毒的天然抗抑郁藥物成為一項(xiàng)有前景的研究趨勢(shì)。有研究發(fā)現(xiàn)，大豆種皮中的多酚可減輕海馬區(qū)炎癥，并改善小鼠脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的記憶缺陷。在小鼠模型中，生物活性膳食多酚制劑能緩解慢性壓力引發(fā)的抑郁樣和焦慮樣行為。天然膳食多酚可能通過(guò)MGB軸上的三條相互關(guān)聯(lián)的途徑緩解抑郁表型。

1）天然膳食多酚通過(guò)促進(jìn)短鏈脂肪酸（SCFA）生成菌群增殖的同時(shí)，抑制攜帶LPS的致病菌，重塑腸道菌群，限制腸道通透性并減少內(nèi)毒素血癥，從而減少可能引發(fā)神經(jīng)炎癥和情緒功能障礙的微生物產(chǎn)物的侵入。2）多酚及其微生物代謝物可抑制促炎細(xì)胞因子，緩解小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化和M1型極化。3）多酚通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路和BDNF/TrkB/PI3K通路等神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)傳導(dǎo)，支持海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性。這些機(jī)制共同構(gòu)成了多酚改善情緒相關(guān)結(jié)果的完整理論框架。

河北大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院王志強(qiáng)副教授、河北大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院韓雪講師等在本綜述中，以MGB軸為切入點(diǎn)，從腸道微生物豐度、炎癥和神經(jīng)因子三個(gè)方面，闡述多酚通過(guò)MGB軸調(diào)節(jié)抑郁癥的具體機(jī)制。

PART 02

腸道微生物群是多酚類物質(zhì)抗抑郁作用的中心介質(zhì)

臨床研究表明，抑郁癥患者常伴隨微生物群失調(diào)，其特征表現(xiàn)為微生物多樣性改變，以及特定細(xì)菌類群相對(duì)于健康對(duì)照組的相對(duì)豐度顯著偏移。在門水平上，抑郁癥與厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門的改變相關(guān)，最顯著的是擬桿菌門與厚壁菌門的比例升高，以及腸桿菌目顯著富集，和普雷沃菌科、乳球菌科和瘤胃球菌科以及乳桿菌屬和雙歧桿菌屬則明顯減少。膳食多酚通過(guò)可重塑腸道菌群促進(jìn)生物活性微生物代謝物的形成，調(diào)節(jié)MGB軸并產(chǎn)生抗抑郁效果。例如，茶多酚補(bǔ)充劑可抵消抗生素導(dǎo)致的菌群豐富度和多樣性下降，并增加乳桿菌屬、阿克曼菌屬（可增強(qiáng)屏障完整性）、布拉氏菌屬、玫瑰伯氏菌屬和真桿菌屬的相對(duì)豐度。研究顯示，姜黃素能顯著提升擬桿菌門、脫諾球菌-熱球菌門及毛桿菌科的菌群豐度的同時(shí)逆轉(zhuǎn)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸縮短和焦慮樣行為。越來(lái)越多的證據(jù)表明，膳食多酚可通過(guò)選擇性抑制致病菌群、促進(jìn)有益共生菌的生長(zhǎng)，從而恢復(fù)腸道菌群平衡。

MGB軸作為連接腸道與大腦的雙向網(wǎng)絡(luò)，微生物群產(chǎn)生的代謝物構(gòu)成了其主要通訊途徑。其中，三甲胺-N-氧化物（TMAO）和短鏈脂肪酸（SCFAs）通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥通路來(lái)影響抑郁癥的發(fā)展。研究顯示，血清中TMAO水平與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，研究表明抑郁癥患者體內(nèi)SCFAs水平顯著降低，而補(bǔ)充SCFAs能通過(guò)改善腸道通透性及調(diào)節(jié)HPA軸功能產(chǎn)生抗抑郁效果。這些發(fā)現(xiàn)均為腸道微生物群作為膳食多酚發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵中介這一概念提供了理論依據(jù)。

圖1 飲食中多酚類物質(zhì)的抗抑郁作用主要取決于其調(diào)節(jié)腸道菌群的作用

PART 03

多酚類物質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)MGB軸抑制抑郁患者的炎癥反應(yīng)

腸道菌群失衡誘導(dǎo)的低度系統(tǒng)性炎癥是抑郁癥病理進(jìn)程的重要環(huán)節(jié)。革蘭氏陰性菌來(lái)源的LPS經(jīng)受損腸屏障易位，激活TLR4-NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)，觸發(fā)NLRP3炎癥小體組裝及IL-1β、IL-18、TNF-α等促炎細(xì)胞因子釋放；后者通過(guò)血-腦屏障或室周器官進(jìn)入中樞，驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化，造成慢性神經(jīng)炎癥。局部IL-6、TNF-α升高進(jìn)一步激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素持續(xù)高分泌及受體表達(dá)下調(diào)，負(fù)反饋受損，形成“高皮質(zhì)醇-抵抗”狀態(tài)，促使海馬谷氨酸興奮性毒性增強(qiáng)、5-羥色胺（5-HT）合成酶抑制及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)下降，神經(jīng)可塑性受損，最終誘發(fā)抑郁樣行為。多酚及其微生物代謝產(chǎn)物可在多環(huán)節(jié)干預(yù)該病理鏈：姜黃素、單寧酸與可可原花青素通過(guò)阻斷LPS-TLR4結(jié)合及下游MyD88/NF-κB通路，顯著降低血清與海馬區(qū)IL-6、TNF-α水平；黃芩苷抑制NLRP3-ASC-pro-Caspase-1復(fù)合物形成，減少IL-1β分泌，并恢復(fù)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)，改善HPA軸負(fù)反饋。甘草酸苷與槲皮素重塑菌群結(jié)構(gòu)，提高產(chǎn)丁酸菌（乳螺菌科NK4A136組、Akkermansia muciniphila菌屬）豐度，增強(qiáng)SCFAs生成；SCFAs通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶降低NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，并強(qiáng)化上皮緊密連接，減少LPS易位。微生物對(duì)花青素、黃烷-3-醇的進(jìn)一步代謝產(chǎn)生3-羥基肉桂酸、二羥基苯乙酸等活性酚酸，可在人外周血單核細(xì)胞模型中顯著抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，并沿腸-腦軸傳遞抗炎信號(hào)。隨著外周及中樞炎癥緩解，5-HT/cAMP/PKA/CREB與BDNF/TrkB/PI3K-Akt信號(hào)通路得以恢復(fù)，海馬神經(jīng)發(fā)生及突觸可塑性增強(qiáng)，抑郁表型相應(yīng)改善。綜上，多酚通過(guò)“阻斷LPS-TLR4-NF-κB-NLRP3炎癥軸-重塑SCFAs產(chǎn)生菌群-抑制中樞小膠質(zhì)M1極化-恢復(fù)HPA負(fù)反饋-上調(diào)5-HT/BDNF可塑性信號(hào)”的多級(jí)聯(lián)機(jī)制，為抑郁癥的抗炎干預(yù)提供了天然小分子策略。

圖2 多酚抑制炎癥與調(diào)節(jié)MGB軸緩解抑郁的機(jī)制

PART 04

多酚通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)因子

多酚抗抑郁的關(guān)鍵機(jī)制還涉及到精準(zhǔn)激活MGB軸/5-HT/BDNF信號(hào)鏈（具體作用機(jī)制示意圖見(jiàn)圖3）。

腸道菌群在多酚及其代謝物（尿石素A、阿魏酸、黃腐酚等）的影響下，會(huì)增加SCFAs（丙酸、丁酸）的產(chǎn)生，刺激腸嗜鉻細(xì)胞合成并釋放5-HT，使血液和海馬5-HT水平同步升高；5-HT與受體結(jié)合后，Gs蛋白-腺苷酸環(huán)化酶被喚醒，cAMP/PKA迅速磷酸化CREB（Ser133），直接啟動(dòng)BDNF基因轉(zhuǎn)錄，BDNF及其高親和力受體TrkB在海馬與前額葉皮層表達(dá)上調(diào)，隨后觸發(fā)Ras-MAPK、PI3K/Akt/mTOR三級(jí)級(jí)聯(lián)，既促進(jìn)神經(jīng)元存活、突觸新生與樹(shù)突棘成熟，又抑制HPA軸過(guò)度興奮和神經(jīng)炎癥，形成“遞質(zhì)-營(yíng)養(yǎng)因子-行為”正向循環(huán)。核桃多酚、槲皮素、木犀草素、迷迭香酸等在體內(nèi)外模型中，均能以劑量依賴方式重現(xiàn)上述現(xiàn)象，并在阻斷PKA或TrkB后，抵消其抗抑郁效應(yīng)，證實(shí)該通路在多酚改善抑郁癥作用中的重要意義。

圖3 5-HT通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控BDNF的表達(dá)，從而改善抑郁癥狀的機(jī)制

PART 05

Conclusion

本綜述重點(diǎn)探討多酚與MGB軸及抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)，以及多酚通過(guò)調(diào)節(jié)MGB軸緩解抑郁癥狀的作用機(jī)制。我們總結(jié)了多酚調(diào)控MGB軸的三大關(guān)鍵領(lǐng)域：重塑腸道菌群豐度與組成、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子。多酚通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的平衡，二者均與腸道穩(wěn)態(tài)及抑郁癥發(fā)展密切相關(guān)。因此，針對(duì)多酚在腸道與大腦中的具體作用機(jī)制開(kāi)展更多實(shí)驗(yàn)研究至關(guān)重要。總之，我們認(rèn)為將多酚作為天然生物活性化合物，用于改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腸道功能障礙，可能成為治療抑郁癥安全有效的策略。

第一作者

韓雪，工學(xué)博士，河北大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院講師，主要研究方向?yàn)槭称饭δ艹煞值慕】敌?yīng)、天然植物多酚對(duì)慢性疾病的干預(yù)作用。目前主持河北省自然基金1項(xiàng)，參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外期刊公開(kāi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，其中以第一或共一作者發(fā)表SCI收錄論文6篇。

通信作者

王志強(qiáng)，博士，副教授，河北大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)，主要研究方向?yàn)槭称饭δ芤蜃优c慢性病防治。河北省優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目獲得者、河北省課程思政教學(xué)名師、河北省檢驗(yàn)檢疫學(xué)會(huì)常務(wù)理事、河北省營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)理事等。目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等科研項(xiàng)目7項(xiàng)，獲河北省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外期刊公開(kāi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇。

The mechanism of natural dietary polyphenols on inhibiting inflammation and modulating gut-brain axis: an effective way to prevent depression

Xue Han1, Yutong Liu1, Yuxiao Wei1, Lei Ma1, Soon Sung Lim2, Zhiqiang Wang1*

1 Hebei Key Laboratory of Public Health Safety, School of Public Health, Hebei University, Baoding, 071002, China

2 Department of Food Science and Nutrition, Hallym University, Chuncheon, 24252, Korea

*Corresponding author.

Abstract

Depression is a leading global public health concern, and current pharmacotherapies are often limited by adverse effects during long-term use. Natural dietary polyphenols have attracted attention as safer alternatives, supported by growing evidence of their antidepressant potential. This review synthesizes current findings on the mechanisms through which polyphenols alleviate depressive symptoms, with a particular focus on the microbiota-gut-brain (MGB) axis. A total of 3 key pathways are highlighted: 1) reshaping gut microbial composition and enhancing the production of beneficial metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs); 2) suppressing neuroinflammation by inhibiting pro-inflammatory cytokines and normalizing hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity; and 3) promoting neuroplasticity via up-regulation of neurotransmitters and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Collectively, these actions converge to improve mood regulation and cognitive function, and this review underscores the therapeutic potential of polyphenols as natural bioactive agents for depression. Further well-designed studies are warranted to clarify dose-response relationships, microbiota-dependent variability, and translational applicability in humans.

Reference:

Han, X., Liu, Y., Wei, Y. et al. The mechanism of natural dietary polyphenols on inhibiting inflammation and modulating gut-brain axis: an effective way to prevent depression. Agric. Prod. Process. Sto. 2, 16 (2026). https://doi.org/10.1007/s44462-025-00054-0

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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