癲癇藥物可能在早期阻止阿爾茨海默病

html

一種廉價的 FDA 批準的癲癇藥物可以在癥狀出現的幾十年前阻止有毒蛋白質，從而重新定義大腦衰老的預防。

在阿爾茨海默病中，有毒的蛋白質片段在大腦中積累，形成斑塊，神經元死亡，記憶消退。制藥行業的應對主要是清理這些斑塊一旦它們出現。但如果更有效的措施不是清理損害，而是預防損害呢？

來自西北大學的科學家表示，他們可能找到了確切的方法。在一項發表在科學轉化醫學的新研究中，研究人員報告稱，已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的廣泛使用的抗癲癇藥物拉莫三嗪可以阻止與阿爾茨海默病相關的一種特別有毒蛋白質的產生[1]。

與最近批準的阿爾茨海默病療法如利卡那單抗和多那單抗不同，這些療法旨在去除已經形成的淀粉樣斑塊，拉莫三嗪似乎在這一過程中介入得更早。它可能不是清理殘骸，而是防止事故的發生。

阿爾茨海默病與淀粉樣β-42的積累密切相關，這是一種粘稠的蛋白質片段，會聚集在一起，最終形成斑塊。當一種較大、原本有用的蛋白質（淀粉樣前體蛋白，或稱 APP）在腦細胞內以特定方式處理時，就會產生這種片段。

APP并不是惡棍；它對健康的大腦發育和神經元之間的溝通至關重要。但在某些條件下，尤其是隨著年齡的增長，APP可能會通過一種生成淀粉樣β-42的途徑被處理。

研究小組發現，這種有毒片段在突觸囊泡內積累——突觸囊泡是神經元用來相互發送化學信息的微小囊泡。可以將突觸囊泡視為進進出出的送貨卡車。每一個思想、記憶或感覺都依賴于這個送貨系統的正常運作。

左乙拉西坦通過微妙地減緩這一傳遞周期的部分過程來發揮作用。該藥物附著在一種稱為SV2A的蛋白質上，延遲囊泡成分的再循環。這種延遲使APP在神經元表面停留的時間更長，從而使其遠離產生淀粉樣β 42的內部處理路徑。

這不是簡單地關閉某些東西，而是重新引導流量。一個小的繞道可能帶來巨大的后果。

“雖然目前市場上許多阿爾茨海默病藥物……被批準用于清除現有的淀粉樣斑塊，但我們已經識別出這種機制，它可以防止淀粉樣β 42肽段和淀粉樣斑塊的產生，”通訊作者、諾斯韋斯特大學范伯格醫學院的行為神經學副教授杰弗里·薩瓦斯博士說 [2]。“我們的新結果揭示了新的生物學，同時也為新的藥物靶點打開了大門。”

這項研究最引人注目的一個含義是時機的重要性。薩瓦斯解釋說，中年大腦通常保持將蛋白質引導遠離可能造成傷害的生物途徑的能力。

“隨著年齡的增長，這種保護能力逐漸減弱。這并不是一種疾病的表現；這只是衰老過程中的一部分。但在發展阿爾茨海默病的大腦中，太多的神經元偏離了正常軌道，這時就會產生淀粉樣β 42。接著是tau蛋白（或稱為‘纏結’），然后是死亡細胞，然后是癡呆，然后是神經炎癥——然后就來不及了，”他說。

信息很直接：當記憶喪失變得明顯時，生物級聯反應的許多過程已經開始。

Savas 強調，預防可能需要“非常非常早”的干預，可能在當前診斷測試發現輕微升高的淀粉樣蛋白水平之前的20年。他解釋說，這種治療不能用于已經患有癡呆癥的人，因為大腦已經經歷了幾次不可逆轉的變化和顯著的細胞死亡。

由于左乙拉西坦已經被用于治療癲癇數十年，研究人員能夠超越實驗室模型，研究現有的醫療記錄。利用來自 國家阿爾茨海默病協調中心 的數據，他們比較了服用左乙拉西坦的阿爾茨海默病患者與使用其他抗癲癇藥物或根本不使用藥物的患者的結果。

與其他組相比，服用左乙拉西坦的患者在被診斷為認知衰退到去世之間經歷了顯著的延遲。效果大小適中，延遲時間在幾年內，但在一種逐漸侵蝕獨立性的疾病中，即使是漸進的改善也是有意義的。

“雖然變化幅度很小（大約在幾年內），但這項分析支持左乙拉西坦在減緩阿爾茨海默病病理進展方面的積極作用，”Savas 說。

研究小組還檢查了在20或30歲因其他原因去世的唐氏綜合癥患者的腦組織。超過95%的唐氏綜合癥患者在大約40歲時會出現早發性阿爾茨海默病，因為他們的細胞中存在三份APP基因。

通過在癥狀出現之前研究這些大腦，研究人員觀察到了突觸前蛋白的早期積聚，這些變化是突觸喪失和癡呆之前的前兆。

這種可能性既讓人充滿希望，也帶來了許多棘手的問題。什么時候算是太早？誰算是高風險人群？在癥狀可能出現的幾十年前給人用藥，這到底意味著什么？

左乙拉西坦并不是一個完美的解決方案。它在體內清除相對較快，研究人員現在正在開發持續時間更長、更加精確靶向相關通路的改進版本。不過，保護衰老的大腦可能需要在衰退明顯之前就采取行動。

Longevity.Technology: 這是一種哲學上的變化。如果不保護認知功能就延長壽命，可能會導致脆弱的持續。如果衰老逐漸削弱大腦保持蛋白質在安全通路上的能力，那么支持這種韌性可能是延長健康壽命的關鍵所在。

預防需要耐心、更好的風險預測以及愿意及早干預。它還需要一種文化轉變，這還需要一種文化轉變，讓人們像現在關注膽固醇和血壓一樣，關注大腦衰老——在危機來臨之前，就要開始監測和管理。