Nature?|?衰老促進腫瘤轉移的機理

撰文 | 阿童木

衰老與癌癥長期被視為兩條相互交織的生物學軌跡。隨著年齡增長，機體逐漸積累一系列分子與細胞層面的變化，例如蛋白質穩態失衡、表觀遺傳重塑以及營養感知信號紊亂等，而這些變化恰恰也是癌癥發生與進展的重要特征【1】。與此一致，大規模流行病學研究持續表明，年齡是癌癥最重要的風險因素之一：絕大多數腫瘤發生在老年人群中，且發病率和死亡率均隨年齡顯著升高。然而，衰老究竟只是增加了癌癥發生的概率，還是會在更深層次上改變腫瘤的演化方式，從而塑造疾病的進展軌跡，仍未完全清楚。

在所有決定腫瘤結局的因素中，轉移無疑是最致命的一環。肺癌作為全球癌癥死亡的首位病因，其流行病學特征尤為典型：患者確診時常已處于進展期或轉移期，高發年齡段集中在65至75歲之間。與這一臨床現實形成鮮明對比的是，目前絕大多數肺癌機制研究仍主要依賴年輕小鼠模型開展【2】。這意味著，很多關于肺癌發生、進展與治療反應的認識，實際上是在缺乏衰老生理背景的條件下獲得的。實驗模型與患者年齡結構之間的這種脫節，或許正是部分在臨床前研究中表現良好的抗腫瘤策略，例如谷氨酰胺酶抑制劑，在臨床試驗中未能取得預期療效的重要原因之一【3】。

由于小鼠在衰老過程中出現的多種生理改變與人類具有較高保守性，因此其長期以來一直是研究哺乳動物衰老的重要模型。與此同時，基因工程小鼠模型，尤其是攜帶 Kras 激活和 Trp53 缺失突變的KP 肺癌模型，能夠在完整組織微環境中較真實地再現人類肺腺癌的發生、進展與播散過程【4】。既往研究已經提示，衰老相關的腫瘤微環境改變可以推動轉移進展，但一個更深層的問題仍然懸而未決：生理性衰老是否能夠在腫瘤細胞內在層面重編程其狀態，使其獲得更強的轉移潛能，并最終改變疾病結局？

近日，哥德堡大學 Volkan I. Sayin 實驗室和 Clotilde Wiel 實驗室等在 Nature 雜志發表了題為 Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response 的研究文章，利用小鼠 KRAS 肺腺癌模型發現， 衰老雖然限制原發腫瘤生長，卻顯著促進轉移發生 。機制上， 衰老通過表觀遺傳重塑增強整合應激反應（ISR），持續激活轉錄因子 ATF4，從而賦予腫瘤細胞更高的上皮表型可塑性和代謝適應能力，推動其獲得轉移能力。此外，ISR–ATF4軸還建立了對谷氨酰胺代謝的依賴，抑制這一通路可顯著阻斷腫瘤播散，提示其可能成為老年肺癌的潛在治療靶點。

作者首先在年輕（2–3月齡）和老年（18–19月齡）KP小鼠中同步誘導肺腫瘤形成。結果顯示，衰老并非單向促進腫瘤，而是呈現出一種“生長與轉移解耦聯”的特征：一方面，老年小鼠的原發腫瘤負荷顯著降低，腫瘤數量更少、體積更小、增殖更慢；另一方面，腫瘤的惡性進展卻明顯加速，表現為去分化程度升高、轉移發生更早且更頻繁，動物總體生存期反而縮短。這一結果提示， 衰老并不只是調控腫瘤生長速率，而是重塑了腫瘤的演化方向，使其更傾向于獲得轉移能力 。

進一步機制研究顯示，這種轉變與腫瘤細胞內在狀態的改變密切相關。來源于老年小鼠的腫瘤細胞（KP-O）雖然在二維培養中的增殖能力與年輕來源細胞（KP-Y）相當，但表現出更明顯的EMT相關轉錄特征，在三維培養中具有更強的生長、抗失巢凋亡和侵襲能力。在多種體內模型中，KP-O細胞均表現出更強的轉移與定植能力，其轉移灶伴隨NKX2-1丟失和HMGA2獲得等去分化特征。這些結果表明， 衰老能夠在細胞內在層面重編程腫瘤狀態，使其獲得更強的可塑性和侵襲潛能 。

RNA-seq和ATAC-seq分析進一步發現， 老年來源腫瘤細胞中，未折疊蛋白反應（UPR）相關信號增強，并伴隨整合應激反應（ISR）顯著激活 ，其中 PERK–eIF2α–ATF4 分支尤為突出。在代謝壓力條件下，這些細胞表現出更強且更持久的ATF4激活。ATAC-seq分析顯示，Atf4基因位點的染色質可及性增加，而應激終止相關基因的可及性下降，使得應激信號更易被啟動卻更難關閉。進一步實驗證明，ATF4水平升高主要源于轉錄增強，而非蛋白穩定性改變。這表明， 衰老通過表觀遺傳重塑放大ISR信號，使腫瘤細胞長期處于高應激響應狀態，維持持續高水平的ATF4活化 。

藥理學抑制ISR或遺傳學干預ATF4均可顯著削弱老年來源腫瘤細胞的抗失巢凋亡能力與體內轉移能力，而對年輕來源細胞影響有限。相反，在年輕細胞或人肺腺癌細胞中外源表達ATF4，則足以誘導EMT表型并增強轉移潛能。ATF4下游靶基因如ASNS和SLC7A11在老年腫瘤中顯著上調，并與人類肺癌樣本中的ATF4表達水平呈正相關。由此可見， ATF4不僅是衰老相關變化的標志，更是驅動轉移能力形成的關鍵因子 。

除細胞狀態外，ATF4還深刻影響腫瘤代謝。穩定同位素示蹤結果顯示，老年來源腫瘤細胞發生了明顯的代謝重編程：盡管糖酵解通量增加，但葡萄糖對TCA循環的貢獻下降，取而代之的是谷氨酰胺來源的回補增強。這種“由葡萄糖轉向谷氨酰胺”的代謝依賴，與ATF4密切相關。敲除Atf4可降低谷氨酰胺對代謝通路的貢獻，而過表達ATF4則在年輕細胞中重現這一特征。因此， ATF4通過重塑代謝網絡以支持轉移相關細胞狀態的建立 。

此外，研究發現老年來源腫瘤細胞對谷氨酰胺剝奪及谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）高度敏感，而對糖酵解抑制不敏感。這種敏感性依賴ATF4，并可通過補充α-酮戊二酸或丙酮酸部分恢復。在體內模型中，CB-839顯著抑制了老年來源腫瘤細胞的轉移能力，但對原發腫瘤生長影響有限，對年輕來源細胞則無明顯作用。這提示， 衰老驅動的ATF4依賴性代謝重編程建立了一種選擇性的治療窗口 。

臨床上，在KRAS突變肺腺癌患者中，65–75歲人群的晚期或轉移性疾病比例顯著高于年輕患者，但其原發腫瘤體積反而更小。TCGA數據表明，高ATF4表達與較差生存預后相關。在獨立患者隊列中，ATF4核表達水平隨年齡升高，并與長期生存率顯著相關。這些結果提示， ATF4不僅參與衰老相關的腫瘤進展過程，也具有潛在的臨床預后與治療價值 。

綜上所述，本研究揭示了衰老能夠通過表觀遺傳機制放大整合應激反應，持續激活ATF4，從而在細胞狀態與代謝層面重塑腫瘤，使其獲得更強的轉移能力。與此同時， 這一過程也建立了對谷氨酰胺代謝的依賴，為靶向代謝干預提供了新的切入點 。更為重要的是，這項工作提示，在理解腫瘤演化和制定治療策略時，衰老不應再被視為單純的背景變量，而應被納入腫瘤生物學研究與治療策略設計的重要考量因素。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10216-0

制版人： 十一

參考文獻

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging.Cell153, 1194–1217 (2013).

2. Lazure, F. & Gomes, A. P. Cancer progression through the lens of age-induced metabolic reprogramming.Nat. Rev. Cancer25, 801–817 (2025).

3. Vasan, K. & Chandel, N. S. Molecular and cellular mechanisms underlying the failure of mitochondrial metabolism drugs in cancer clinical trials.J. Clin. Invest.134, e176736 (2024).

4. DuPage, M., Dooley, A. L. & Jacks, T. Conditional mouse lung cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of Cre recombinase.Nat. Protoc. 4, 1064–1072 (2009).

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