Immunity：福建醫科大學張靜/陳曉春團隊發現阿爾茨海默病治療新靶點

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

圍繞 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的神經膠質細胞間的串擾（crosstalk）建立了一個自我傳播的炎癥微環境，從而加劇了阿爾茨海默病（AD），但其分子觸發因素，目前尚未完全明確。

2026 年 4 月 9 日，福建醫科大學神經科學研究院張靜教授和陳曉春教授團隊（張井艷、黃育菲、陳晏冰、張于思為論文共同第一作者）在 Cell 子刊Immunity上發表了題為：Astrocytic calcium-dependent enzyme PAD2 governs microglia activity to exacerbate amyloid pathology via citrullinated vimentin 的研究論文。

該研究揭示了星形膠質細胞來源性的鈣依賴性酶——PAD2，在阿爾茨海默病的進程中扮演了核心“幕后推手”角色，PAD2通過瓜氨酸化修飾波形蛋白（Vimentin），將其釋放至胞外驅動小膠質細胞向促炎表型轉化，并抑制小膠質細胞對 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬清除。該研究明確了 PAD2 介導的波形蛋白瓜氨酸化修飾在膠質細胞串擾中的關鍵作用，為理解阿爾茨海默病神經炎癥提供了全新視角，也為其干預和診斷帶來了新的靶點與生物標志物。

在這項最新研究中，研究團隊發現，鈣依賴性酶——肽基精氨酸脫亞氨酶-2（PAD2）在人類阿爾茨海默病（AD）皮層中的斑塊相關星形膠質細胞以及多種 APP 阿爾茨海默病轉基因小鼠模型中選擇性上調。

在 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型中特異性敲除星形膠質細胞的 Padi2 基因，可恢復其學習和記憶能力，降低 Aβ 負荷，抑制促炎性小膠質細胞活化，并恢復小膠質細胞的吞噬作用。多組學分析將這些益處與星形膠質細胞蛋白質組和小膠質細胞轉錄組的穩態重塑聯系起來。PAD2 將星形膠質細胞中的波形蛋白（Vimentin）轉化為瓜氨酸化修飾的波形蛋白多肽段 Cit-Vim175/184。釋放到細胞外的瓜氨酸化修飾的波形蛋白（Cit-vimentin）驅動了小膠質細胞的促炎表型，同時抑制了對 Aβ 的清除。通過藥理學抑制 PAD2，與基因敲除效果類似，均可使神經膠質細胞的特征和認知功能恢復正常。

該研究的核心發現：

• PAD2 在阿爾茨海默病患者大腦中斑塊相關星形膠質細胞中選擇性上調；

• 星形膠質細胞中 PAD2 的缺失或抑制，可恢復小膠質細胞的穩態和認知功能；

• PAD2 介導的 Cit-Vim175/184 通過 TLR4 促進炎癥并阻礙 Aβ 清除；

• 循環中的 Cit-vimentin 作為神經炎癥標志物，PAD2 為可成藥靶點。

總的來說，這些發現確定了 PAD2 依賴的波形蛋白瓜氨酸化修飾，是加劇阿爾茨海默病病理的關鍵膠質細胞間信號樞紐，并突顯了 PAD2 是一個有前景的阿爾茨海默病治療靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00118-4