Immunity：張維綺/劉光慧等構(gòu)建免疫衰老時鐘，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞年輕因子

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫系統(tǒng)是機(jī)體衰老的關(guān)鍵哨兵，兼具感知機(jī)體狀態(tài)與執(zhí)行防御清除的雙重功能。免疫衰老不僅映射了全身性的功能衰退，更是驅(qū)動多種老年疾病的核心引擎。然而，受限于免疫系統(tǒng)的高度異質(zhì)性與復(fù)雜性，如何精準(zhǔn)量化其衰老狀態(tài)、識別可干預(yù)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，已成為該領(lǐng)域亟待突破的重大科學(xué)挑戰(zhàn)。

2026 年 4 月 14 日，國家生物信息中心張維綺研究組、中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院張峰研究組、國家生物信息中心蔣嵐研究組、國家生物信息中心楊運(yùn)桂研究組與中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究組合作，在Immunity期刊發(fā)表了題為：Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence 的研究論文。

該研究構(gòu)建了高精度人類免疫衰老時鐘（Human immune aging clock，HIAC），系統(tǒng)解析了免疫衰老的多尺度動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1是 T 細(xì)胞衰老的功能性“剎車”，并在人免疫細(xì)胞及人源化小鼠模型中證明，過表達(dá) RUNX1 可逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞衰老。這項(xiàng)研究形成了從定量評估到因果干預(yù)的證據(jù)鏈，將免疫衰老研究推進(jìn)至可量化、可建模、可靶向的階段。

該研究的亮點(diǎn)：

• 該研究建立了一個全身生理健康相關(guān)的免疫衰老時鐘；

• T 細(xì)胞構(gòu)成了衰老的樞紐，其各亞群中的 RUNX1 均在下降；

• RUNX1 調(diào)控著一個促進(jìn)年輕的基因網(wǎng)絡(luò)以抑制 T 細(xì)胞衰老；

• 恢復(fù) RUNX1 的功能可使衰老的人類 T 細(xì)胞返老還童。

HIAC：量化免疫衰老

傳統(tǒng)免疫衰老評估，通常依賴單一生物標(biāo)志物或批量轉(zhuǎn)錄組分析，難以捕捉免疫細(xì)胞亞群的特異性變化。為此，研究團(tuán)隊(duì)對 230 名年齡跨度超過 60 年（20-84 歲）的健康志愿者外周血樣本進(jìn)行了單細(xì)胞多組學(xué)分析，繪制了涵蓋近 120 萬個外周血單個核細(xì)胞的高分辨率圖譜，并鑒定出 24 種免疫細(xì)胞亞型。結(jié)果顯示，衰老引發(fā)免疫格局的深刻重塑：初始 T 細(xì)胞比例顯著下降，而耗竭T細(xì)胞、單核細(xì)胞比例增加，呈現(xiàn)免疫衰竭與慢性炎癥并存的特征。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多層次免疫衰老時鐘體系——包括基于細(xì)胞比例的 pAge、基于細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄組的 tAge、基于 TCR 庫特征的 TCRAge，以及整合上述信息的多模態(tài)復(fù)合時鐘（immAge）。其中，immAge 預(yù)測年齡的平均絕對誤差為 5.66 年，T 細(xì)胞相關(guān)時鐘模型在所有細(xì)胞類型中表現(xiàn)最優(yōu)。該結(jié)果在單細(xì)胞層面表明，T 細(xì)胞是外周免疫衰老敏感的指示細(xì)胞類型。

免疫年齡：從群體規(guī)律到個體畫像

HIAC 進(jìn)一步將免疫衰老評估從群體統(tǒng)計拓展至個體水平。研究團(tuán)隊(duì)定義了免疫衰老速率（immune aging pace）——即預(yù)測免疫年齡對實(shí)際年齡線性回歸的殘差，并據(jù)此將個體劃分為“加速衰老者”（預(yù)測免疫年齡高于回歸線的預(yù)期值）與“減速衰老者”（預(yù)測免疫年齡低于回歸線的預(yù)期值）。結(jié)果顯示，“減速衰老者”保留更多初始 T 細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄組呈現(xiàn)較低的衰老和炎癥信號，血漿中富含免疫調(diào)節(jié)或抗氧化代謝物，并表現(xiàn)出更優(yōu)的血糖控制、肝功能及心肺儲備能力。這些結(jié)果將免疫時鐘與系統(tǒng)性健康狀態(tài)直接關(guān)聯(lián)，提示免疫年齡可能比日歷年齡更早捕捉到器官功能的衰退信號。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在人類中定位了免疫衰老的關(guān)鍵重塑拐點(diǎn)——40歲左右出現(xiàn)顯著的細(xì)胞與轉(zhuǎn)錄組重塑高峰，提示該年齡段是免疫系統(tǒng)加速衰老的重要轉(zhuǎn)折期，也是預(yù)防性干預(yù)的潛在窗口。

RUNX1：T 細(xì)胞衰老的剎車因子

通過基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子RUNX1下游靶基因在免疫衰老時鐘中權(quán)重最高。RUNX1 是一種 T 細(xì)胞年輕因子——其表達(dá)水平的維持有助于對抗 T 細(xì)胞衰老，過表達(dá)則可逆轉(zhuǎn)衰老特征。RUNX1 蛋白水平在 CD4? T 細(xì)胞和 CD8? T 細(xì)胞中隨年齡增長顯著下降，且其在 CD4? T 細(xì)胞中的降低與衰老標(biāo)志物 γ-H2A.X 的積累呈負(fù)相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RUNX1 是 T 細(xì)胞衰老的關(guān)鍵調(diào)控因子：在年輕供體 T 細(xì)胞中敲除 RUNX1，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）激活、CD8? T 細(xì)胞端粒縮短以及細(xì)胞毒性功能下降；而在老年供體 T 細(xì)胞中過表達(dá) RUNX1，則能逆轉(zhuǎn)上述衰老特征——包括恢復(fù)共刺激分子 CD27 的表達(dá)（從而增強(qiáng) T 細(xì)胞活化與記憶能力）、延長端粒。

在機(jī)制層面，RUNX1 在 CD8? T 細(xì)胞中結(jié)合并激活一系列調(diào)控T細(xì)胞活化與免疫應(yīng)答的關(guān)鍵基因，維持 T 細(xì)胞的年輕態(tài)轉(zhuǎn)錄特征。體內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了 RUNX1 在生理微環(huán)境中能夠賦予 T 細(xì)胞抵抗衰老的能力。該研究使 RUNX1 成為經(jīng)驗(yàn)證的可靶向人類 T 細(xì)胞衰老的內(nèi)在調(diào)控因子。

綜上，RUNX1 不僅是 T 細(xì)胞衰老的標(biāo)志物，更是一種功能性的免疫細(xì)胞年輕因子，其表達(dá)水平的維持有助于對抗免疫衰老。該研究形成了從關(guān)聯(lián)到因果再到干預(yù)的證據(jù)鏈，使RUNX1成為首個被驗(yàn)證的可靶向的人類 T 細(xì)胞衰老的內(nèi)在調(diào)控因子。

轉(zhuǎn)錄因子重激活：賦能老年免疫治療

該研究基于單細(xì)胞分辨率建立了人類免疫衰老時鐘，從細(xì)胞組成、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、免疫組庫等多維度精準(zhǔn)量化免疫衰老，并鎖定了 T 細(xì)胞為免疫衰老的核心驅(qū)動群體。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出轉(zhuǎn)錄因子 RUNX1 作為可靶向的 T 細(xì)胞衰老調(diào)控因子，提出“轉(zhuǎn)錄因子重激活”延緩免疫衰老的新策略。這一成果將免疫衰老轉(zhuǎn)化為一個可量化、可干預(yù)的系統(tǒng)性生物學(xué)框架，為開發(fā)針對老年人群免疫功能衰退的干預(yù)手段奠定了理論基礎(chǔ)，尤其為提升 CAR-T 等 T 細(xì)胞免疫療法在老年患者中的持久性提供了潛在優(yōu)化路徑。

未來，圍繞 RUNX1 在不同免疫細(xì)胞類型、不同衰老相關(guān)疾病中的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，及其與其他衰老通路的交互作用，仍需深入探索。作為被驗(yàn)證的人類 T 細(xì)胞年輕因子，RUNX1 將為實(shí)現(xiàn)健康老齡化提供科學(xué)路徑，并推動免疫增齡干預(yù)走向臨床轉(zhuǎn)化。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.02.007