破解“不可成藥”難題！《自然》子刊：針對(duì)這類(lèi)惡性腫瘤，或有應(yīng)對(duì)新方向

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，大部分患者為2歲以下的兒童。其中，攜帶MYCN基因突變的患兒，腫瘤惡性程度更高、更具侵襲性。這個(gè)基因編碼的N-Myc蛋白異常升高，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)。因此，如果能靶向抑制這一蛋白的活性，或許能為神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療帶來(lái)新的希望。

然而，科學(xué)家們?cè)谙嚓P(guān)研究中一直面臨一個(gè)困境，N-Myc蛋白本身是一個(gè)“天生無(wú)序”的分子。它沒(méi)有固定的三維結(jié)構(gòu)，能夠不斷變化形態(tài)。這使得用一個(gè)匹配分子去鎖住特定結(jié)構(gòu)的藥物思路幾乎完全失效。N-Myc因此被貼上了“不可成藥”的標(biāo)簽。

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最近，《自然-通訊》的一項(xiàng)研究為解決這一難題打開(kāi)了新的大門(mén)，研究人員選擇繞過(guò)了N-Myc本身，找到了一個(gè)與它具有相互作用的分子Aurora激酶A（AurA）。他們發(fā)現(xiàn)，在健康的細(xì)胞中，N-Myc蛋白的壽命極短，很快就會(huì)被降解。

但在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，情況發(fā)生了改變。腫瘤細(xì)胞大量生產(chǎn)AurA激酶，而AurA會(huì)與N-Myc結(jié)合，使其免于被蛋白酶體降解。穩(wěn)定存在的N-Myc反過(guò)來(lái)又會(huì)增強(qiáng)AurA的激酶活性，形成一個(gè)推動(dòng)癌癥發(fā)展的惡性循環(huán)。

研究中，作者找到了兩個(gè)蛋白關(guān)鍵的結(jié)合域，其中N-Myc蛋白兩個(gè)保守區(qū)域含有豐富的芳香族氨基酸，它們能夠與AurA的上半部分結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用。而研究確認(rèn)之前被認(rèn)為最重要的區(qū)域（61-89位氨基酸）只是一個(gè)次要的“輔助”角色。如果單獨(dú)拿出這段區(qū)域去結(jié)合AurA，不僅親和力很低，甚至幾乎無(wú)法穩(wěn)定AurA。

觀察中，作者發(fā)現(xiàn)N-Myc與AurA的結(jié)合非常特殊，因?yàn)樗歉叨葎?dòng)態(tài)的。傳統(tǒng)的蛋白復(fù)合物通常結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。但N-Myc在與AurA結(jié)合后，依然很大程度上保持著它的“無(wú)序”本性，它會(huì)以動(dòng)態(tài)且不固定的方式與AurA的特定區(qū)域相互作用。這種被稱(chēng)為“模糊復(fù)合物”的動(dòng)態(tài)結(jié)合模式，賦予了N-Myc極大的靈活性，使其能夠通過(guò)多個(gè)位點(diǎn)與AurA進(jìn)行多價(jià)結(jié)合。

正如前文所述，兩者結(jié)合后，N-Myc可以避免被快速降解。但N-Myc不僅只簡(jiǎn)單依賴(lài)AurA的保護(hù)，它同時(shí)也能增強(qiáng)AurA的活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)合區(qū)域中的芳香族氨基酸對(duì)激活A(yù)urA必不可少。一旦這些關(guān)鍵位點(diǎn)被破壞，N-Myc不僅自身穩(wěn)定性下降，也失去了激活A(yù)urA的能力。

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基于這一機(jī)制，研究人員提出了新的治療思路。既然直接靶向無(wú)序的N-Myc蛋白十分困難，那么可以嘗試阻止它與AurA的結(jié)合。

研究嘗試使用了一種名為AurkinA的小分子化合物，它能夠有效地占據(jù)AurA蛋白與N-Myc的結(jié)合區(qū)域。該區(qū)域被藥物占據(jù)后，N-Myc與AurA的結(jié)合被阻斷，從而讓N-Myc重新回歸快速降解的過(guò)程，減少對(duì)細(xì)胞異常增殖的促進(jìn)作用。

這項(xiàng)研究不僅更新了對(duì)N-Myc與AurA相互作用分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為攻克傳統(tǒng)上“不可成藥”的靶點(diǎn)提供了一條可行的路徑。該研究表明，針對(duì)無(wú)序蛋白，阻斷其與關(guān)鍵結(jié)合蛋白的相互作用是一種有效的策略，這也為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型的精準(zhǔn)抗癌藥物提供了理論基礎(chǔ)。

參考資料：

[1] Hultman, J., Morad, V., Tanner, E. et al. The N-Myc MB0-MBI region interacts specifically and dynamically with the N-lobe of Aurora kinase A. Nat Commun 17, 2016 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69725-1

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