梅恒教授談原發免疫性血小板減少癥的診療新突破

在全球醫療領域，原發免疫性血小板減少癥（ITP）正成為越來越多專家關注的焦點。作為臨床上最常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，ITP的復雜發病機制和多樣化治療方案一直吸引著醫學研究者的目光。

華中科技大學附屬協和醫院梅恒教授深耕ITP診療與研究多年，其對ITP發病機制的獨到見解和在治療方法上的創新實踐，為無數患者帶來了希望。本篇采訪介紹了梅恒教授在ITP領域的研究成果和臨床經驗，探討他在個體化治療、二線治療策略以及新藥研發方面的獨特貢獻。

Q1：隨著國內外對原發免疫性血小板減少癥（ITP）發病機制和治療領域的不斷探索，目前ITP的臨床診療受到廣泛關注，請您分享一下ITP的診療經驗。

ITP是一種原發性免疫性血小板減少癥，是臨床上最常見的獲得性自身免疫性出血性疾病。其發病機制復雜，目前尚未完全明確，可能的原因包括巨核細胞分化異常以及B細胞、T細胞等免疫細胞失衡引起的免疫性損傷。ITP在中國的發病率尚無明確數據，但根據歐美的數據，發病率最高可達10/10萬，尤以年輕女性和老年男性較為常見。

原發性免疫性血小板減少癥是最常見的形式，此外還有約20%的病例由藥物、免疫性疾病等繼發原因引起。因此，ITP的治療需強調個體化原則，鼓勵患者與醫生共同決策。對于血小板計數大于3萬且無出血表現、無增加出血風險因素的患者，中國專家共識建議隨訪觀察。如果患者有活動性出血癥狀，不論血小板減少程度，都應開始治療。

對于60歲以上的患者或有其他合并癥（如糖尿病、消化道疾病、抗凝治療等）的患者，出血風險更高，需維持更高水平的血小板計數。當前指南推薦的一線治療方案仍以激素為主，包括常規標準劑量潑尼松和大劑量地塞米松方案。地塞米松方案因為起效快且持續反應率高，在侯明教授牽頭的臨床試驗完成后，首先寫入中國指南，并獲國際指南推薦。

在二線治療方面，近年來最大的進展是血小板生成素受體激動劑（如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕）的出現，成為二線治療的首選。其他二線治療還包括利妥昔單抗、脾切除及聯合治療。

大約20%的ITP患者對一線治療無效，多在激素減停后復發。對于激素耐藥患者，二線治療中以艾曲泊帕、阿伐曲泊帕為代表的泊帕類藥物應用最為廣泛。目前尚無確鑿的頭對頭研究比較不同泊帕類藥物的療效。我們在2020年發表的研究顯示，重組TPO的升血小板速度可能更快。此外，艾曲泊帕因其化學結構與金屬陽離子螯合，使用時需空腹，以避免食物或藥物影響其療效。

結合中國人的特點，阿伐曲泊帕在肝臟毒性方面有一定優勢。2023年完成的阿伐曲泊帕治療成人慢性ITP的中國Ⅲ期臨床研究顯示，其升血小板效率較高，達到77.1%，且安全性良好，不影響肝功能，不與食物或藥物相互作用。

TPO受體激動劑的選擇主要由患者和醫生共同決定。對于僅需升血小板的新診斷患者，各種TPO受體激動劑均有效，且療效和安全性相似。對于慢性ITP患者，如需更換TPO受體激動劑，應根據不良反應（如肝臟損害、血小板波動、使用不便、無效或失去應答等）進行調整，并保證輪換后的有效率。

在藥物減停方面，一般建議血小板計數在10萬以上時開始減停，并維持較長時間，最好達到一年以上再進行減停。對于有特定飲食需求的患者，阿伐曲泊帕可能比艾曲泊帕更好，因為其對肝臟毒性較小。

在極少數情況下，妊娠相關的ITP患者也會使用海曲泊帕。我的一些患者在妊娠中晚期使用了海曲泊帕，結果順利分娩，胎兒未見顯著影響，但還需進一步循證研究。目前，僅侯明教授團隊研究了重組TPO對孕期患者的使用，顯示無較大副反應且療效較好。

Q2：隨著TPO-RAs藥物的應用，ITP患者生活質量顯著提高，您認為臨床關于ITP患者的治療目前還存在哪些未滿足的臨床需求？

近五年來，ITP診治領域取得了顯著進展，特別是在治療藥物方面。目前中國市場上的藥物包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭以及傳統的rhTPO，未來還會有蘆曲泊帕等新藥上市。藥物種類的增加顯著提升了患者的生活質量。過去使用激素治療常導致高血壓、糖尿病以及消化道損傷，尤其對年輕女性患者的面容影響較大，生活質量較低。如今新藥的問世帶來了顯著療效。

然而，目前TPO-RAs類藥物主要用于二線治療。我們設想未來能否在某些特殊人群中開展一線治療或聯合一線治療，以進一步提高療效并減少并發癥。

其次，在二線治療中，我們需要探討哪些患者對特定藥物反應更好，以及舊藥是否能與TPO-RAs類藥物聯合使用。這方面需要更多高水平的循證臨床試驗來驗證。北大張曉輝教授在聯合治療方面做了很多研究，但仍需進一步的高級別臨床實驗來確認。

第三，如何實現治療有效患者的停藥也是尚未完全解決的問題。我們希望患者能夠實現treatment-free的反應，需要像慢性粒細胞白血病那樣進行停藥研究，這也是非常重要的領域。

第四，對于療效不佳的患者，前面提到可以在不同的TPO-RAs之間進行輪換。如何進行換藥的研究也是一個值得探索的方向。總體來說，在提升患者整體安全性的基礎上，我們需要進一步探索精準診斷和精準用藥，這是至關重要的。

此外，我們也呼吁在醫療保險上對這些新藥給予更多支持，減少患者在使用藥物過程中的經濟負擔，這也是非常關鍵的。

Q3：您既往開展了阿伐曲泊帕用于成人慢性ITP治療的三期研究，請您分享一下相關經驗和治療進展。

下面我來分享一下我們在中國開展的阿伐曲泊帕注冊臨床研究的相關工作。

我們首次接觸阿伐曲泊帕是在2018年德國柏林的ISTH會議上。會議上，國際學者已在臨床使用該藥，并且從有效性上看，阿伐曲泊帕的效果似乎優于艾曲泊帕，升板速度更快。回國后，我們有幸參與了阿伐曲泊帕在中國的注冊臨床研究。

整個研究歷時兩年，共篩選了102例患者，最終完成用藥的有74例患者，其中48例使用了阿伐曲泊帕，24例為安慰劑對照組。研究的主要終點是第六周時血小板反應率能維持在5萬以上。結果顯示，實驗組的應答率達到了77.08%，而對照組只有7.69%，差異顯著。此外，我們觀察到實驗組的血小板上升時間，從第5天到第14天，患者的血小板水平整體維持在5萬以上。

研究設計中，我們的起始劑量為20 mg/d。如果血小板計數低于50×10^9/L，我們將劑量增加到40 mg/d；如果超過上限250×10^9/L，則減量或停藥。研究中最高劑量使用到40 mg/d，最低劑量為20 mg/d?？傮w來看，實驗組和對照組在安全事件上沒有顯著差異。

綜上所述，阿伐曲泊帕具有良好的升板效果，特別是快速升板，同時具有較好的穩定性，無顯著不良反應。相關研究結果已于去年發表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis(RPTH)》雜志上，受到了國際同行的關注。這一藥物近期將在中國上市，使患者能夠更加合理地使用這一類藥物。

Q4：除ITP患者外，血小板減少癥常發生于腫瘤治療期間，會導致腫瘤患者治療進程中止或者用藥減量，影響患者預后。請您談一談腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的臨床現狀，并結合診療經驗給予一些管理建議。

腫瘤治療引起的血小板減少癥（CTIT）近年來越來越受到關注，因為腫瘤患者數量增加，治療藥物種類也不斷增多。2020年之前，我們稱之為化療所致的血小板減少（CIT）。如今，這一名稱已經擴展為腫瘤治療所致血小板減少癥（Cancer Treatment- Induced Thrombocytopenia（CTIT）），涵蓋化療、靶向治療、放療以及免疫治療等各種抗腫瘤治療所導致的血小板減少。

對于CTIT的治療，目前國內主要遵循的是中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的2023版管理指南，具體包括預防和治療兩個方面。

預防

如果血小板計數<100×10^9/L且有出血，需要輸注血小板或聯合使用升板藥物治療；

如果無出血但血小板計數<75×10^9/L，也建議進行升板治療，這是基于實體瘤專家的經驗建議；

如果在上一周期治療中已經發生CTIT且血小板計數<50×10^9/L，下一周期治療需要進行二級預防，使用早期促血小板生成藥物；

上一周期血小板計數最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若存在出血高風險因素（如既往有出血史、接受過含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療，或接受過放療），也需要進行升板藥物預防。

治療

過去通常使用白介素-11和重組TPO，這兩種藥物需要靜脈或皮下注射，給患者帶來不便，同時白介素-11還可能引起水鈉潴留和心率失常等風險，安全性較低；

TPO受體激動劑被寄予厚望，包括阿伐曲泊帕、海曲泊帕、羅米司亭和蘆曲泊帕，這些藥物可以聯合使用進行治療；

目前國際上已有艾曲泊帕的相關研究，但未成功，而阿伐曲泊帕和羅米司亭則顯示出更大的潛力。

國內專家學者也在關注移植后血小板減少的問題。回顧性研究顯示，移植后的患者使用阿伐曲泊帕起始劑量為20 mg/d，根據患者血小板水平調整劑量，連續使用七天后，68.9%的患者脫離了輸血小板的水平，CR率達到39.3%，血小板計數在連續使用七天后達到了5萬以上。獲得ORR和CR的中位時間分別為21天和25天。阿伐曲泊帕在治療期間不僅療效顯著，耐受性也很好，沒有嚴重不良事件發生。

我們還需要更多前瞻性的頭對頭研究來進一步比較藥物的療效。近年來，CTIT相關指南如《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》和《腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識》對阿伐曲泊帕的推薦，進一步支持了其在CTIT治療中的應用。

梅恒

教授 主任醫師????????????

國家杰青獲得者

教育部青年長江學者

華中科技大學附屬協和醫院血液科主任

湖北省腫瘤疾病細胞治療臨床醫學中心主任

中華血液學會青年委員會副主任委員

中國病理生理學會實驗血液學專委會副主委

中國研究型醫院細胞研究與治療委員會副主委

中國老年血液學會常委

《British Journal of Haematology》副主編、《血栓與止血學》副主編、《中華血液學雜志》、《白血病淋巴瘤》、《臨床血液學雜志》編委。主要從事血液腫瘤及出凝血疾病臨床與基礎研究，主持國基金重點項目、科技部重點研發等10余項，發表第一及通訊SCI 論文60余篇，授權發明專利10余項，參編《鄧家棟臨床血液學》、《血液病診斷及療效標準》、參譯《威廉姆斯血液學》。

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅