《自然》：都怪腦子里的“漿糊”！科學家發現，大腦調控代謝出現障礙，都是因為饑餓神經元被“漿糊”糊住了

*僅供醫學專業人士閱讀參考

大腦是人體的指揮中心，這不僅包括動作、思考，也包括各種代謝機能。

下丘腦弓狀核（ARC）就是對調節代謝至關重要的一個大腦區域，它負責感知胰島素水平、調節食物攝入、控制燃燒脂肪和消耗能量等相關生理進程。

在肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病中，ARC會出現顯著的胰島素抵抗，此時我們就容易吃得更多、積累脂肪、出現代謝健康問題。

為什么ARC神經元會變得對胰島素不敏感呢？

今日，墨爾本大學科研團隊在《自然》雜志發文，研究者們發現，在代謝性疾病狀態下，ARC神經元周圍的神經元周圍基質網絡（PNN）會出現異常的纖維化現象，漿糊一樣在神經元外形成一道物理屏障，隔絕胰島素與神經元的相互作用。

好家伙，原來我腦子里是真有漿糊。

使用相應藥物來溶解這灘漿糊，就能有效改善ARC的胰島素敏感性，幫小鼠減輕體重、控好血糖。

論文題圖

本質上來說，這灘漿糊就是細胞外基質（ECM）。細胞外基質是多糖、蛋白等大分子組成的細胞外/間復雜的網架結構，對細胞功能有重要作用。細胞外基質的過度沉積就是我們所說的纖維化。

在胰島素抵抗中，也可以觀察到外周組織中的細胞外基質纖維化，這會損害胰島素信號傳導。雖然傳統上認為，纖維化主要發生在外周組織中，不過近幾年的研究在急性腦損傷和幾種神經系統疾病中也觀察到了大腦內的細胞外基質纖維化現象。

在大腦中，細胞外基質又有了新的名字。有研究發現，在ARC中表達AgRP的神經元周圍，存在一種獨特的細胞外基質亞型，也就是神經元周圍基質網絡（PNN）。AgRP神經元在饑餓期間高度活躍，我一說它的外號饑餓神經元，你們肯定有印象。

PNN與AgRP神經元的功能高度相關，因此研究者認為，或許是PNN的纖維化現象，干擾了AgRP神經元功能，加劇了代謝性疾病調控的惡性循環。

為了驗證這一點，研究者在高脂高糖飲食（HFHS）喂養的小鼠中進行了實驗。飼喂HFHS誘導小鼠肥胖（DIO），12周后，研究者觀察到小鼠ARC中PNN組織染色的面積和強度顯著增加，這一過程的發生與小鼠的代謝病關鍵病生理特征發展是同步的。

伴隨飲食誘導的肥胖，小鼠PNN顯著擴增

分析PNN成分可見，其中的硫酸軟骨素糖胺聚糖（CS-GAG）豐度顯著增加。看這幾個字兒眼熟吧，其實神經細胞外基質的組成和軟骨真也差不多啊。

從實驗數據來看，在DIO小鼠中，PNN的周轉率顯著降低了，PNN每天降解速率約為0.1%，而正常小鼠中為2.6%。

DIO小鼠的PNN降解速度顯著降低

PNN的纖維化對AgRP神經元功能造成了顯著的影響。

研究者追蹤了DIO小鼠體內胰島素的轉運，發現在纖維化PNN這灘漿糊的“保護”下，胰島素很難進入ARC，神經元中胰島素誘導的AKT磷酸化現象顯著減弱。

當使用軟骨素酶ABC（chABC）有目的地注射到腦內、分解ARC PNN，ARC中的胰島素信號就恢復正常了。

不僅如此，用chABC分解ARC PNN后，DIO小鼠攝食減少、熱量消耗和耗氧量增加，小鼠體重顯著減輕了。

可見DIO小鼠分解PNN后減重、脂肪組織產熱增加

研究者還嘗試了體重針對CS-GAG的小分子酶抑制劑fluorosamine，注射到小鼠腦內能夠顯著減輕ARC神經纖維化，并促進小鼠耗能、抑制食物攝入、減重、控糖。

經鼻腔遞送fluorosamine的生物素偶聯物，可以在ARC中觀察到藥物累積，并實現了類似于腦內注射的代謝改善效果。

研究者認為，針對PNN的療法相較直接靶向神經元應當是更為安全的。

不過與目前其他已知的疾病驅動因素相比，研究者還不能確定PNN纖維化到底影響占比多大，這將在后續的研究中解決。

考慮到沒有非侵入性的方法來研究下丘腦，研究者認為現在還很難確認人類中是否也存在著伴隨代謝病的PNN纖維化現象。

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參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07922-y

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03025-w

本文作者丨代絲雨