《科學》：讓促癌KRAS突變蛋白消失！科學家開發PROTAC藥物，可降解13種常見KRAS突變，或較抑制KRAS更有效

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由于缺乏可靶向的口袋結構，RAS蛋白一度被認為是“不可成藥”靶點。而如今，我們已經率先攻克了KRAS G12C突變，通過靶向其活性殘基，掌握了抑制該突變的手段，包括兩款已經獲批的小分子藥物sotorasib和adagrasib。

不過KRAS突變種類頗多，比如目前的另一個新藥研究熱點，就是胰腺癌、腸癌等癌種的常客。如何將其他KRAS突變也控制住，是還沒有解決的大問題。

今日，鄧迪大學和勃林格殷格翰的科學團隊在《科學》雜志發文，為泛KRAS對策提供了一個新選項。研究者們開發了針對KRAS的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）藥物，可有針對性地降解17種常見KRAS突變中的13種。

根據體外研究數據，研究者認為降解KRAS相較抑制KRAS是一種更優的策略，不僅對KRAS突變功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在動物模型中，該藥物也起到了有效的抗腫瘤作用。

論文題圖

PROTAC是一種新穎的藥物策略，形象地說，PROTAC就像是“紅娘”，它的兩個不同特異性的配體可以分別結合靶蛋白和E3泛素連接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。

PROTAC具有一些顯著的優勢。相較傳統的識別靶蛋白活性位點的抑制劑，PROTAC對識別位點的要求較低，也不需要很高的親和力。此外，PROTAC可以完成一輪泛素化后繼續結合下一批靶蛋白，因此理論劑量很低。

目前，已經有基于PROTAC的療法獲批，臨床上也有25種以上的PROTAC藥物正在進行試驗，可以說PROTAC是相對成熟的治療策略。

不同KRAS靶向策略的機制差異

研究者選擇了他們之前發現的一個KRAS口袋結合位點，泛素連接酶則選擇了VHL，并進行了多輪優化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元復合體的穩定性。

研究者在實驗中發現，KRAS突變細胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持續抑制KRAS表達72小時。

研究者認為，這可能預示著降解KRAS是一種更高效的策略。

優化產物之一的化合物4，針對17個常見的KRAS突變，可有效降解其中的13個。

化合物4可降解多種KRAS突變

研究者在實驗動物中進行了進一步的實驗。優化產物之一的ACBI3通過每日多次皮下給藥（30mg/kg），治療14天，GP12d荷瘤小鼠腫瘤顯著消退，生長抑制率達到127%。

ACBI3治療效果顯著

小鼠體重不受藥物影響，說明ACBI3耐受良好。不過研究者觀察到小鼠皮膚損傷，認為可能是藥物或者給藥方式存在問題，后續實驗采用了腹腔注射的方式，同樣觀察到不錯的療效。

腹腔注射

從本研究結果來看，PROTAC是泛KRAS對策的有力候選之一，但實驗中考慮到生物利用度，采用的給藥方式為皮下或腹腔注射。相較之下，已經獲批的兩款KRAS抑制劑均為口服，使用便利性上還是相差很多的，PROTAC要走的路還有很遠。

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參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8684

本文作者丨代絲雨