胰腺癌5年生存率10%！mRNA癌癥疫苗和γδT細胞療法崛起圍剿癌王

癌王之爭一直都是個經久不衰的話題，要說起“癌王”，胰腺癌當之無愧。它是一種主要起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進展迅速，生存時間短，是預后最差的惡性腫瘤之一。

據胰腺癌行動網絡（PanCAN）統計，胰腺癌是美國與癌癥相關的第三大死亡原因，僅次于肺癌和大腸癌，且有望在2030年成為僅次于肺癌的第二大死因。2019年中國國家癌癥中心數據顯示，胰腺癌位列中國惡性腫瘤的發病率第10位，惡性腫瘤死亡率的第6位。在男性和女性腫瘤相關死因中居于第6位和第7位。

胰腺癌患者往往在被確診時，只有20%的人處于早期或中期，這意味著約有80%的患者沒有機會救治，5年生存率僅有10%，預測2030年胰腺癌死亡率將僅次于肺癌。在很多人眼中看來，這無疑就是宣判了“死刑”，生命開始倒計時！

面對如此“窮兇極惡”的胰腺癌，醫學研究者們并沒有氣餒，而是將目光投向近幾年來的新型崛起的mRNA癌癥疫苗和γδT細胞療法。

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mRNA癌癥療法

mRNA技術屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細胞發出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發出人體的免疫反應。

用mRNA技術開發腫瘤疫苗的優勢，在于很容易能同時表達20個以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個性化腫瘤疫苗。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無癌生存3年！

說起驚艷整個醫學界的mRNA疫苗，其中的受益人之一當屬——芭芭拉·布里格姆 (Barbara Brigham)。她在2020年秋天被診斷出患有胰腺癌，這讓她本就悲慘的生活（失去了長期患病的母親及丈夫）遭受了毀滅性的打擊。

據相關數據顯示，胰腺導管腺癌是美國癌癥相關死亡的主要原因之一，約90%的患者在診斷后兩年內死亡。手術切除和全身細胞毒性化療的組合已顯示可改善臨床結果，然而，即使手術切除，患者的復發率仍然很高，接受手術后輔助化療（ACT）的患者5年生存率僅為約20%，而未接受輔助化療（ACT）的患者僅為10%，因此，對于手術切除的胰腺導管腺癌患者，對新療法的醫療需求尚未得到滿足。

74歲半退休的芭芭拉在主治醫生的建議下，除手術和化療外，還進行了mRNA疫苗autogene cevumeran（BNT122）的臨床試驗。該技術與用于制造COVID-19 疫苗的技術相同。基本上有兩種疫苗——一種是作為預防感染的預防性疫苗，另外一種是治療性疫苗。芭芭拉接受了一種治療性mRNA疫苗，以訓練她的免疫系統對癌細胞保持警惕，從而降低癌癥復發的風險。

Balachandran 博士的早期疫苗試驗為芭芭拉帶來了最大的希望。她的腫瘤于 2020 年 10 月被切除，并采用了為她制作的個性化 mRNA 疫苗。除了化療和單劑免疫療法外，她還接受了9次疫苗的注射，并于2021年9月完成治療。與疫苗試驗中的其他人一樣，她每3個月進行一次CT掃描，以確定癌癥是否復發。

“到目前為止我感覺很好，還沒有檢測到癌癥，”她激動地說道。現在，在她的診斷將近三年后，定期掃描的結果顯示她的胰腺中沒有發現任何癌癥的跡象。研究者說：我們的最終目標是讓每位癌癥患者都能像Barbara一樣。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無癌生存3年！

一部分mRNA腫瘤疫苗能夠治療癌癥，而有些mRNA疫苗則能夠起到預防癌癥復發、延長患者生存期的作用。在近期一項關于胰腺導管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測顯示誘導出新抗原特異性T細胞。經過中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應患者的無復發生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發免疫反應的患者。獲得免疫反應組中位RFS尚未達到，未獲得免疫反應組中位RFS為13.4個月。

在2023年的癌癥免疫治療學會年會（SITC）上，一款美國新型癌癥疫苗ELI-002用于治療經局部治療后仍殘留癌細胞的高復發風險胰腺癌和結腸癌患者，在1期臨床試驗中表現良好，不僅激發了患者的免疫反應，還達到了良好的預防復發的效果。

入組的20例胰腺癌患者和5例結腸癌患者，均為經過手術+化療組合療法后，經檢測腫瘤標志物或ctDNA顯示仍有殘留癌癥的高復發風險患者。

進行6個月的疫苗治療后，77%的患者腫瘤標志物減少，其中6例患者達到了無癌狀態。

長期隨訪顯示，在接受了疫苗增強針后的患者中，75%的人保持了記憶T細胞。值得一提的是，這款疫苗對于針對KRAS突變具有強大的開發潛力。

目前無癌家園有一款mRNA疫苗正在急需食管癌患者！

1）年齡≥18 周歲，男女均可。

2）組織學確診的食管鱗狀細胞癌。

3）劑量遞增和劑量擴展階段：至少一線系統性治療失敗（治療失敗定義為治療過程中或治療后疾病進展或因無法耐受的不良反應而結束治療）。

4）劑量遞增和劑量擴展階段：至少有一個根據 RECIST v1.1 版標準判斷的可測量病灶，即 CT 或 MRI 顯示非淋巴結病灶長徑≥10 mm 或淋巴結病灶短徑≥15mm，若 CT 掃描層厚>5 mm，病灶直徑最小為層厚的 2 倍。

此外想尋求其他mRNA疫苗或國內外治療新技術幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。

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γδT細胞細胞療法

目前，國內外越來越多基于γδT細胞的臨床試驗如雨后春筍般涌現。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注冊的與γδT細胞免疫治療相關的臨床試驗共有45項，主要集中在中國、美國和歐洲，適應證包括實體瘤、血液瘤和病毒感染。同時，許多國家如美國、英國、荷蘭、新加坡、中國等都有企業積極進行“現貨”的同種異體天然γδT細胞產品和基因工程γδT細胞產品領域的管線布局 ，已有眾多候選 γδT 細胞療法的研發與應用取得了積極的進展，發展勢頭迅猛。

近年來，γδT細胞已經成為腫瘤免疫細胞治療領域的“新黑馬”，在眾多癌種（肺癌、肝細胞癌、腎癌、胰腺癌等實體瘤以及急性髓系白血病、多發性骨髓瘤等血液腫瘤）中表現出優越的抗腫瘤潛力和應用前景。今天我們著重闡述下γδT細胞療法在治療胰腺癌中的卓越成效。

顯著延長生存期！不可逆電穿孔聯合γδT細胞療法成胰腺癌新選擇！

由于免疫抑制微環境（ISM）的存在，免疫治療對局部晚期胰腺癌（LAPC）的療效有限。不可逆電穿孔（IRE）不僅可以誘導免疫原性細胞死亡，還可以減輕免疫抑制。

2020年10月23日，一項關于“不可逆電穿孔聯合同種異體Vγ9Vδ2 T細胞增強局部晚期胰腺癌患者的抗腫瘤作用”的臨床研究刊登在國際知名雜志《Nature》上。此研究旨在探討IRE加同種異體γδT細胞對LAPC患者的抗腫瘤療效。

圖源截自于《Nature》雜志官網

不可逆電穿孔( IRE) 是一種新的、非熱的、微創的技術，已被 FDA 和 CFDA 批準用于 LAPC。IRE可以通過短時間的高壓電脈沖導致腫瘤細胞死亡。近年來，多項研究證實 IRE 是一種很有前途的治療 LAPC 的技術，且不損傷血管和神經。人類γδT細胞可以以主要組織相容性復合體（MHC）非依賴的方式被激活，這使它具有更廣泛的抗腫瘤細胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 細胞是免疫效應細胞的重要組成部分，有助于對多種腫瘤進行腫瘤免疫監視，這表明 Vγ9Vδ2-T 細胞可作為 LAPC 新的候選治療方法。

該試驗共招募了62例符合資格標準的患者，隨機分為A組（n=30）、B組（n=32）。所有患者均接受IRE治療，A組患者接受IRE后，至少連續接受兩個周期的γδ T細胞輸注。A組患者的中位總生存期14.5個月明顯長于B組的11個月，中位無進展生存期11個月明顯長于B組的8.5個月。此外，接受多個療程γδ T細胞輸注治療的A組患者比接受單療程（13.5個月）的患者具有更長的OS（17個月）。

綜上，本次臨床試驗表明IRE聯合γδT細胞可以增強抗腫瘤作用，延長生存期，為LAPC患者提供了新的治療策略。

輕微臨床反應，后續自行緩解，這證實了異體γδT細胞回輸安全有效！

近年來由于醫療水平的發展，新型的癌癥治療手段相繼出現，其中細胞免疫治療如火如荼地開展，給腫瘤患者帶來了新的希望。

根據最新統計資料顯示，相對于只接受手術、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高治療效果。

實際上，腫瘤治療其實是一項復雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。

本文為無癌家園原創