《細胞》：教科書又要改寫了！科學家首次發現，促炎中性粒細胞在衰老之后竟然有持久的抗炎功能丨科學大發現

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中性粒細胞，是最積極、最強力的免疫細胞之一。

在發生感染之后，它是第一批從血液中趕到發病組織/器官的免疫細胞。

在對抗病原物時，中性粒細胞也非常兇狠，可以吞噬病原物，可以釋放活性氧毒殺病原物，甚至還會通過“自殺”的方式捕獲病原物。

此外，中性粒細胞釋放的各種促炎的細胞因子，還會招募更多的免疫細胞到感染部位集結，合力剿滅病原物。因此，一直以來，我們都認為中性粒細胞是一種促炎的免疫細胞。

不過，我們對中性粒細胞的這種認識，現在需要改變了。

前不久，由哈佛醫學院羅鴻博和中國醫學科學院血液病醫院馮四洲領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上發表一篇重磅研究論文[1]，讓我們對中性粒細胞有了全新的認知。

他們首次發現，衰老的中性粒細胞會產生一種獨特的大型衰老中性粒細胞衍生囊泡（LAND-Vs）。LAND-Vs的表面富集兩種信號分子CD47和CD55，其中CD47是經典的“別吃我”信號，可以幫助LAND-Vs免遭吞噬細胞清除；而CD55的存在則是發揮抗炎的作用，通過抑制補體激活，減少中性粒細胞的募集和組織損傷。

不難看出，匯集CD47和CD55于一體的LAND-Vs可以發揮強大而持久的抗炎作用，而且這種抗炎作用甚至遠長于中性粒細胞短暫的壽命。我這里簡單總結一下，在感染初期，中性粒細胞促炎，消滅病原物；在感染末期，中性粒細胞通過產生LAND-Vs抗炎，防止免疫反應失控、損傷組織。

哈佛醫學院的Alan Y. Hsu和中國醫學科學院血液病醫院的黃清香為論文的共同第一作者。

▲論文首頁截圖

眾所周知，中性粒細胞的壽命短，而且被清除的速度非常快。

中性粒細胞的上述特征，讓很多科學家猜測中性粒細胞死后可能仍有什么不為人知的功能。

在2004年，科學家首次發現了中性粒細胞會通過“自殺”對抗病原物這一現象[2]，并將其命名為中性粒細胞胞外誘捕網（NET）。這一發現雖然強調了中性粒細胞死亡也有潛在功能，但是在隨后的20多年里，再也沒有類似的新發現。

羅鴻博和馮四洲領銜的團隊又圍繞衰老的中性粒細胞，展開了新的探索。他們發現，在體外培養的人中性粒細胞的衰老過程中，中性粒細胞并沒有自發地產生大量胞外誘捕網（NET）。讓他們感到意外的是，他們在中性粒細胞上看到了一些非常巨大的囊泡結構，而且這些細胞外囊泡的形成，與細胞死亡無關。

在分離到這些囊泡之后，他們將它命名為大型衰老中性粒細胞衍生囊泡（LAND-Vs），因為它們比中性粒細胞外泌體（30-100nm）和微囊泡（100-1000nm）大得多，平均大小達到了1mm。在小鼠體內，也發現了類似的LAND-Vs。

此外，與完整的中性粒細胞在培養的最初48小時內迅速減少不同，純化的LAND-Vs在體外可穩定存在長達5天。而且，在人中性粒細胞中，大部分LAND-Vs是在24到48小時之間產生的。總之，羅鴻博/馮四洲團隊初步確認，LAND-Vs來自于存活的衰老中性粒細胞，而且LAND-Vs的產生與細胞凋亡無關。

▲中性粒細胞（白箭頭）出芽形成LAND-Vs（黃箭頭）的過程

發現LAND-Vs的存在之后，羅鴻博/馮四洲團隊開始探索LAND-Vs功能。

考慮到LAND-Vs的體積巨大，研究人員先檢測了它是否存在類似于中性粒細胞的殺菌功能，研究結果顯示，這種功能非常微弱。

在給肺炎小鼠模型注射LAND-Vs之后，會發現肺泡灌洗液里中性粒細胞數量顯著減少，促炎細胞因子IL-1β和IL-6減少，病理評分和蛋白質水平也降低。這說明，肺組織的炎癥水平降低，組織損傷減輕。但這并不妨礙細菌清除或巨噬細胞招募，還提高了小鼠的存活率。

▲LAND-Vs的功能

在與其他的囊泡比較之后，羅鴻博/馮四洲團隊發現，抗炎是LAND-Vs獨有的特征。

在比較健康人和肺炎患者的肺組織切片之后，他們還發現，與健康組織相比，肺炎患者的肺組織中LAND-Vs要高出約500倍。

▲人體內的LAND-Vs分布情況

接下來的問題是，促炎的中性粒細胞產生的LAND-Vs是如何發揮抗炎作用的呢？LAND-Vs的存在時間為什么比中性粒細胞長那么多呢？

羅鴻博/馮四洲團隊在分析LAND-Vs的特征時，發現CD55和CD47共表達的亞群占比非常大，達到了40%-60%。這兩個標志物的出現，解開了研究人員心中的謎團。

CD55的功能是已知的，它可以通過與C3b和C4b結合，抑制C3轉化酶的活性，從而抑制補體級聯，保護宿主細胞免受補體介導的損傷。只要敲除CD55，LAND-Vs的抗炎作用就會大大減弱。

至于CD47，我相信大家都不陌生，作為經典的“別吃我”信號，CD47正是LAND-Vs不被吞噬細胞清除的關鍵所在。

▲機制示意圖

在研究的最后，羅鴻博/馮四洲團隊分析了不同嚴重程度COVID-19患者血漿中LAND-Vs的水平。

與病情較輕的患者相比，病情較重、入住重癥監護室或需要通氣的COVID-19患者血液中的LAND-Vs較少。

鑒于LAND-Vs在免疫調節中的作用，研究人員認為，有可能是LAND-Vs的缺乏導致了COVID-19患者肺部炎癥的加重和癥狀的惡化。

總的來說，羅鴻博/馮四洲團隊的這項研究成果讓我們對中性粒細胞的作用有了全新的認知，再次證實中性粒細胞的功能超越了它短暫的生命周期。此外，這一發現也為炎癥性和傳染性疾病提供了一個新的治療靶點。

近幾年，與先天性免疫細胞相關的重磅研究不斷涌現，一些研究甚至顛覆了我們對先天性免疫細胞的傳統認知。在我們近期推出的《醫學趨勢30講》中，我們也集中介紹了這群已知被忽視的免疫細胞。如果你想了解更多的進展，歡迎掃描下方二維碼訂閱。

參考文獻：

[1].Hsu AY, Huang Q, Pi X, et al. Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution. Cell. Published online February 3, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.01.021

[2].Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385

本文作者丨BioTalker