斬獲拉斯克獎和諾獎，他們憑借直覺的力量

Mitchell Leslie | 撰文

齊 萱 | 翻譯

1984年7月一個星期二的早晨，澳大利亞弗里曼特爾醫院（Fremantle Hospital）的32歲醫生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）請實驗室技術員為他調制了一杯“烈酒”。技術員將兩個培養皿中密密麻麻的細菌刮入到一小杯牛肉湯中。馬歇爾回憶道，他“迅速地像喝烈酒一樣”吞下了那杯渾濁的棕色液體。

巴里·馬歇爾和J·羅賓·沃倫

他之所以喝下這杯令人作嘔的液體，是為了驗證一個激進的假設。五年前，他的同事、皇家珀斯醫院（Royal Perth Hospital）的病理學家J·羅賓·沃倫（J. Robin Warren）在胃炎患者的組織樣本中發現了一種螺旋狀的細菌，如今被稱為幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）。通過初步研究，馬歇爾和沃倫確信這種細菌會導致潰瘍和其他胃腸道問題。

但在當時這一觀點幾乎無人認同。為了證實這一猜測，他們需要證明感染這種細菌的人會因此生病。20世紀80年代中期，抗酸劑和飲食調整可以治療潰瘍，但潰瘍常常復發，有時甚至會嚴重到需要手術切除部分胃部。馬歇爾不想讓其他人冒險接觸這種細菌。“當時世界上唯一能對吞下幽門螺桿菌的風險做出知情同意的人就是我，”他寫道。

他沒有向醫院上級或妻子報備這個實驗。但在他喝下細菌混合液的幾天后，妻子和母親注意到他的呼吸“惡臭難聞”。馬歇爾很快開始感到腹脹和不適，每天早上都會嘔吐。

吞下細菌十天后，馬歇爾接受了內窺鏡檢查，醫生將一根長管插入他的食道，從他的胃壁取出一份樣本。在顯微鏡下，組織樣本中布滿了幽門螺桿菌的螺旋狀細胞，并顯示出感染的跡象，包括白細胞的入侵。在喝下細菌溶液前馬歇爾沒有感染這種細菌，但感染后并未發展成潰瘍。他似乎自發地康復了，但仍服用了一療程的抗生素以徹底清除任何殘留的感染。馬歇爾說，這個實驗提供了“任何人都無法反駁的客觀證據”。

“那確實是一個轉折點，”貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的胃腸病學家、醫學榮譽教授J·托馬斯·拉蒙特（J. Thomas Lamont）說道，他與這項研究并無關聯。

幽門螺桿菌致病能力的發現顛覆了長期以來醫學界認為潰瘍是由胃酸過多、壓力或不良飲食引起的觀點。“馬歇爾的發現改變了一切，”拉蒙特表示。醫生們首次可以通過對抗引起潰瘍的細菌來治療潰瘍——如今的標準療法包括抗生素和減少胃酸的藥物。

馬歇爾的發現不僅為他贏得了1995年的阿爾伯特·拉斯克臨床醫學研究獎（Albert Lasker Clinical Medical Research Award）和2005年的諾貝爾生理學或醫學獎（后者與沃倫共享），還因另一個原因而具有重要意義。埃默里大學（Emory University）傳染病醫生、醫學榮譽教授羅伯特·蓋恩斯（Robert Gaynes）說，在馬歇爾開始研究之前，醫生們將傳染病與慢性病區分開來。“當馬歇爾證明一種微生物會導致慢性病——潰瘍時，這條界限開始模糊，”蓋恩斯表示。此后，研究人員發現微生物可能引發多種慢性疾病，包括關節炎、動脈粥樣硬化、某些癌癥，甚至可能包括阿爾茨海默病。“這是一次巨大的范式轉變，”蓋恩斯說。

01

孤獨的探索

馬歇爾承認自己本不太可能成為醫學革命者。他1951年出生于卡爾古利（Kalgoorlie），這是珀斯以東約600公里的一個采礦小鎮。他的父親曾是一名鉗工學徒，后來成為柴油機械師和制冷工程師。母親曾接受過護士培訓，但在懷孕后放棄了工作。馬歇爾7歲時，全家搬到了珀斯，以便他和兄弟姐妹獲得更好的教育和職業機會。

小時候，馬歇爾閱讀了他能接觸到的一切書籍，包括父親的技術書籍和母親的護理教材。“我想我天生就有無盡的好奇心，”他回憶道。馬歇爾對他在珀斯天主教學校接受的物理和化學教育贊不絕口，但由于學校教室不足，他無法學習生物學。

2014年，巴里·馬歇爾在西澳大利亞大學的實驗室工作由西澳大學提供

在珀斯的西澳大利亞大學（University of Western Australia），馬歇爾決定學醫，因為他認為自己無法應付電氣工程所需的數學，而電氣工程是他的另一個主要興趣。終于，他可以學習生物學了。“我仿佛置身天堂，”他回憶道。馬歇爾通過了考試，但并未表現出未來拉斯克獎和諾貝爾獎得主的潛質。他說他學會了節省精力，以便追求其他活動并陪伴日益壯大的家庭——1974年從醫學院畢業時，他已經結婚并有了兩個孩子。

畢業后，他無法決定專攻哪個領域。在繼續醫學培訓期間，他先后在風濕病學、腫瘤學、血液學等領域各待了六個月，每個領域他都喜歡。每次，“我都會回家說，‘就是它了。這就是我想做的。’”到20世紀70年代末，他傾向于心臟病學，并在皇家珀斯醫院開始了住院醫生的工作，希望學習心臟手術。

他的培訓要求有研究經驗。1981年尋找研究項目時，他聽說沃倫正在尋找合作伙伴，幫助研究胃活檢樣本中一種不尋常的螺旋狀細菌。馬歇爾對此很感興趣，因為醫學專家曾宣稱胃酸過高，細菌無法存活。他和沃倫同意合作，但他的期望并不高。“如果羅賓讓我成為論文的合著者，并描述一種新細菌，那該多好，”馬歇爾想。

02

革命性的假設

當研究人員開始調查時，醫學界的共識是胃酸過多導致潰瘍，通常由壓力引起。潰瘍可能很嚴重——患者有時會因內出血死亡。當時的熱門新療法是西咪替丁（Tagamet）等減少胃酸產生的藥物。盡管這些藥物能緩解潰瘍癥狀，但并非根治之法。如果患者停止服藥，潰瘍常常會復發。

起初，馬歇爾和沃倫并不確定這種螺旋狀細菌在胃中做什么。為了確定這種細菌的普遍性，1982年，科學家們分析了100名接受內窺鏡檢查患者的活檢樣本。77%的胃潰瘍患者攜帶幽門螺桿菌，55%的胃炎患者和所有十二指腸潰瘍患者（小腸的第一部分）也攜帶這種細菌。這些高比例表明細菌可能有害，但研究中只有13名患者患有十二指腸潰瘍。“胃腸病學家會接受一項基于西澳大利亞珀斯13名患者的革命性發現嗎？這不可能發生，”馬歇爾寫道。

他是對的。“胃腸病學家一個字都不信，”蓋恩斯說。“他遭到了嘲笑。”馬歇爾描述他職業生涯中最痛苦的拒絕顯示了懷疑的強烈程度。1983年，他和沃倫申請在澳大利亞的一次重要胃腸病學會議上發表一篇描述他們工作的論文。組織者拒絕了他們，因為評審者將他們的提交列為當年最差的之一，馬歇爾回憶道。更糟糕的是，組織者甚至不允許他展示海報，這是一種不太顯眼的展示結果的方式。他說，他們的意思是，“如果你不來參加會議，我們會很高興，因為做出這樣的研究有點丟人。”

03

說服懷疑者

馬歇爾和沃倫說服了世界著名的醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）接受他們的兩篇論文，描述了這種細菌并暗示其與潰瘍和胃炎有關。但他們仍未證實幽門螺桿菌會引發潰瘍。

大多數胃腸病學家懷疑細菌假說，因為這種細菌在普通人群中已經很普遍，拉蒙特說。在一些調查中，超過80%的人感染了這種細菌。“如果我發現一種可能導致潰瘍的細菌存在于84%的患者胃中，但也存在于大多數沒有潰瘍的受試者中，我會轉向其他研究，”拉蒙特說，他最初對馬歇爾和沃倫的說法持懷疑態度。

但馬歇爾確信細菌是潰瘍的罪魁禍首，他在搬到珀斯郊區的弗里曼特爾醫院后繼續研究。為了證明這一點，馬歇爾需要證明感染這種細菌會導致潰瘍。但當他將幽門螺桿菌接種到豚鼠、兔子和小鼠體內時，細菌并未在它們的胃中生長。他和同事隨后嘗試感染小豬。為了確定動物是否攜帶細菌，研究人員必須獲取胃組織樣本。但豬長得太大，無法使用為人類設計的內窺鏡。因此實驗失敗了。

幽門螺桿菌，彩色透射電子顯微鏡（TEM）

馬歇爾感到沮喪，“沒有令人信服的數據證明細菌確實是病原體。”沒有證據，他無法獲得資金進行臨床試驗來測試抗生素治療潰瘍的效果。別無選擇，馬歇爾決定在自己身上進行下一個實驗。他曾用抗生素和鉍劑（Pepto Bismol的成分）治愈了一些潰瘍患者。“我相當自信，如果我病得很重，我可以根除這種細菌。”

他吞下細菌溶液后短暫而不適的疾病導致了進一步的研究，證實了幽門螺桿菌的作用。1985年，他和同事進行了一項隨機臨床試驗，十二指腸潰瘍患者服用不同組合的抗生素和鉍劑。當細菌持續存在時，潰瘍復發的可能性比治療消除細菌時高出約四倍。

馬歇爾和沃倫的觀點在澳大利亞得到了認可，醫生們開始用抗生素治療潰瘍。但當馬歇爾1986年在弗吉尼亞大學（University of Virginia）工作時，他發現美國普遍存在懷疑態度。但證據不斷積累。1994年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）的一次會議正式得出結論，潰瘍患者應接受抗菌治療。

馬歇爾搬到美國后繼續研究幽門螺桿菌，并開發了一種檢測細菌的呼吸測試，以避免患者承擔內窺鏡檢查的費用和不適。1996年，他和妻子回到珀斯，在西澳大利亞大學工作，至今仍在。

蓋恩斯說，馬歇爾推翻醫學正統觀念得益于他的堅韌。“他堅持了下來，”盡管有醫生的懷疑和實驗的挫折。此外，馬歇爾具有改革者的性格。他稱自己魯莽，毫不畏懼挑戰醫學權威。“我從不尊重權威，”他告訴一位采訪者。拉蒙特說，在偏遠地區工作也使馬歇爾免受一些批評。“如果他在波士頓，精英教授們會對他投以如此多的懷疑。”

蓋恩斯說，馬歇爾的研究有多重要，一個標志是有抱負的外科醫生不再學習如何做潰瘍手術。“幾乎不需要了。”馬歇爾不僅改變了潰瘍治療。拉蒙特說，關于幽門螺桿菌的最新研究帶來了第二個好處：這種細菌還會導致胃癌。主要歸功于消除幽門螺桿菌的治療，全球胃癌發病率有所下降。拉蒙特說，馬歇爾的工作“產生了巨大影響。”

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