222億收購！體內CAR-T風口已至

6月30日，艾伯維宣布將收購體內CAR-T的明星公司Capstan Therapeutics，包括其潛在first-in-class體內抗CD19 CAR-T項目CPTX2309。CPTX2309當前處于I期臨床，用于治療B細胞介導的自身免疫性疾病。

值得關注的是，公告中指出，艾伯維將以全現金方式支付此次交易的21億美元（約合人民幣150億元）付款，足以見其勢在必得。根據協議條款，艾伯維還將獲得Capstan專有的tLNP平臺技術。基于mRNA-tLNP技術路線，該平臺能夠遞送mRNA等有效載荷，從而在體內工程改造特定的細胞類型。

3月17日，阿斯利康以總價10億美元（約合72.4億元）收購體內細胞療法公司EsoBiotec，獲得其工程化納米抗體慢病毒ENaBL技術平臺及4條臨床候選管線，其中針對多發性骨髓瘤的候選管線ESO-T01（BCMA CAR-T）已進入臨床研究階段。

從阿斯利康“4.25億美元首期付款+基于開發和監管里程碑最高達5.75億美元的額外付款”到艾伯維“21億美元全現金收購”，MNC“掃貨”體內CAR-T新銳公司逐步加碼，并呈現出整體收購的趨勢。畢竟，誰能夠押對體內CAR-T的Biotech，即誰能最快引領CAR-T療法的“第三波浪潮”。

01.

更快、更便宜、更少副作用

體內細胞療法（In Vivo Cell Therapy）是一種直接在患者體內改造或重編程特定細胞的治療方法。與傳統細胞療法（需將細胞提取到體外進行基因編輯或修飾后再回輸）不同，它通過遞送特定“指令”（如Capstan的mRNA-tLNP、EsoBiotec的ENaBL）至目標細胞，使其在體內直接獲得治療功能。

體細胞基因療法領域的資深人士Arie Belldegrun認為，體內CAR-T療法是CAR-T療法的“第三波浪潮”。顛覆性在于，通過底層技術創新，體內CAR-T療法將解決“第一波浪潮”自體CAR-T和“第二波浪潮”現貨型同種異體CAR-T的局限性。

核心優勢在于，體內CAR-T將顯著簡化生產流程、縮短生產周期。這種方法無需從患者體內提取T細胞進行復雜的體外操作，省去了運輸、實驗室基因改造和擴增等繁瑣步驟，直接在患者體內生成和激活CAR-T細胞。這不僅大大縮短了生產周期，也降低了對細胞與基因治療中心的昂貴設施依賴，從而有望顯著降低生產成本。

同時，體內CAR-T療法避免了治療前必需的化療預處理（清淋），可保持完整的免疫系統，提升應用的安全性和可及性。傳統療法中，化療用于清除患者體內未編輯的T細胞，為回輸的 CAR-T 細胞騰出增殖空間，但隨之而來的是感染風險增加、治療費用增加等問題。

以EsoBiotec為例，其產品屬于“現成”單劑量方案，患者無需進行淋巴細胞清除，僅需一次靜脈注射，10 分鐘內即可完成給藥，顯著簡化了治療流程，減輕了患者身體負擔，降低了時間成本。

此外，有觀點認為，由于直接在患者體內進行基因改造，能更好地模擬體內的生理環境，改造后的T細胞能更好地適應并攻擊腫瘤細胞，因而體內CAR-T療法療效有望更好，副作用更少。

基于簡化治療流程、優化遞送制備，體內CAR-T療法有望解決最關鍵的商業化難題——高昂的治療成本。行業預測顯示，單次治療的成本可能比目前已商業的CAR-T療法低一個數量級。

02.

兩家MNC，押注兩大技術路徑

體內CAR-T療法的核心技術關卡，在于如何將CAR構建體精準、高效且安全地遞送至目標T細胞。艾伯維和阿斯利康的兩起收購，恰是押注了目前兩大主流路線：慢病毒載體遞送與RNA遞送。

EsoBiotec（阿斯利康收購）的工程納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺借助經改造、高度靶向、具備免疫屏蔽特性的慢病毒作為載體，有效抵御免疫系統攻擊，確保將遺傳指令精準無誤地傳遞至T細胞，從而在體內高效地將T淋巴細胞重編程為特定功能細胞。

此外，有研究發現，慢病毒載體可實現持久的CAR表達，療效可能維持數年。但可能存在靶向性不足的缺點。在最關鍵的安全性問題上，CAR-T細胞在體內過度活化、繁殖，可能引發嚴重的副作用，包括細胞因子綜合征（CRS）。

Capstan（艾伯維收購）專有技術平臺CellSeeker? ，通過脂質納米顆粒（tLNP）載體，將編碼CAR蛋白的RNA有效載荷（mRNA或基因編輯工具）遞送，進而在體內對特定細胞類型進行重編程。

研究顯示，因mRNA不整合入基因組，僅在T細胞胞質內短暫指導CAR蛋白合成（數天至數周），所以RNA遞送的核心優勢在于安全性高、可控性好——可規避基因組整合及永久性基因改變風險，同時停藥后CAR活性可在數天內快速消失。

不難看出，對于體內CAR-T療法研發而言，遞送技術呈現出平臺型、整體性的特點。EsoBiotec和Capstan在其平臺中均強調了“模塊化”：擁有高兼容性，可適配多種細胞類型，廣泛應用于不同的治療領域，拓展多樣化的細胞療法。

正因如此，MNC對體內CAR-T公司均為整體性收購，關鍵目標在于獲得完整的技術平臺，以備后續拓展廣闊的臨床適應癥。

03.

靶點與適應癥之爭初現端倪

邁過底層技術路徑創新的門檻，EsoBiotec和Capstan能被收購的關鍵在于，首發管線均已進入臨床階段，這意味著，平臺安全性和有效性得到了初步的監管認可。管線布局來看，體內CAR-T療法已經開始爭奪熱門靶點與大適應癥，并持續探索在療效上的獨特性。

靶點方面，BCMA、CD19等成熟、熱門靶點仍是體內CAR-T首要搶占靶點。適應癥方面，高發疾病多發性骨髓瘤、自免疾病、實體瘤是關鍵爭奪點。

依托ENaBL平臺，EsoBiotec已布局四條臨床候選管線，涉及血液瘤、實體瘤及自免疾病。其中針對多發性骨髓瘤的首發候選管線ESO-T01（BCMA CAR-T）已進入臨床研究階段，成為首個進入人體臨床試驗并給藥的體內BCMA CAR-T候選藥物。

EsoBiotec候選管線

2025年1月8日，EsoBiotec宣布在中國啟動的以ESO-T01為基礎的多發性骨髓瘤的臨床試驗。初步臨床觀察表明，在每位患者的初始劑量0.25E+09轉導單位下，安全性良好且療效令人鼓舞，藥代動力學特征與自體細胞外CAR-T療法相當。第一位患者在未進行淋巴清除的情況下接受了ESO-T01的起始劑量。在第28天，骨髓中的微小殘留病灶未被檢測到，腫瘤細胞分泌的游離輕鏈水平已恢復正常。在治療過程中未報告重大不良事件。

機制探索方面，EsoBiotec提出，ESO-T01 作為一種第三代復制缺陷型自失活慢病毒載體，結合了普瑞金生物（Pregene Biopharma）開發的BCMA CAR-T 轉基因與強大的工業制造工藝，具備“免疫屏蔽”特性，對吞噬作用有抗性。因此在體內能將T淋巴細胞特異性地重新編程為高效的 BCMA CAR-T細胞，精準識別并緊密結合表達BCMA的腫瘤細胞，激活免疫反應以殺傷腫瘤。

Capstan候選管線

Capstan管線布局則更側重自免疾病，儲備腫瘤學等管線。首發管線CPTX2309靶向LNP遞送編碼抗CD19 CAR的mRNA到CD8 T細胞中，目前處于I期臨床階段，目標是B細胞介導的自身免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡、多發性硬化和類風濕關節炎。

機制探索方面，6月19日，Capstan聯合賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究團隊在Science雜志發表突破成果。來自嚙齒動物和非人靈長類動物（NHP）模型的數據顯示，該體內CAR-T技術展現出了優異的抗腫瘤療效；此外，在自身免疫模型中，觀察到B細胞的深度清除，并導致了“免疫重置”。

具體來看，體內工程化的抗CD19 CAR-T細胞運輸到血液和組織，并迅速消除在其細胞表面表達CD19的自身反應性B細胞和正常B細胞。血液和組織中 B 細胞的這種深度消除會誘導“免疫重置”：由于CPTX2309遞送mRNA有效載荷，因此體內工程改造的CAR-T細胞本質上是瞬時的，將CAR-T細胞的存在限制在幾天內。因而一旦 CAR-T細胞清除，血液和組織開始重新填充新生、健康的B細胞，從而在幾天到幾周內發生“免疫重置”。

04.

即將成為MNC的CGT標配？

當前看來，作為CGT和腫瘤領域的老對手，阿斯利康與艾伯維的體內CAR-T之爭已成定局。

不過，棋盤上還有更多執棋手——2023年，賽諾菲曾表示有3個體內CAR-T項目處于臨床前開發階段；2024年1月，艾伯維宣布與Umoja就開發體內（原位）CAR-T療法達成潛在總額14.4億美元的合作；同年2月，安斯泰來宣布與Kelonia達成合作以開發體內CAR-T，潛在交易總額超8.75億美元；11月，諾華官宣合作Vyriad，開發體內CAR-T療法。

體內CAR-T之爭的節點，正是傳統CAR-T療法數據與療效得到認可，但大規模商業化難以破局、廣泛應用仍有阻礙之時。

因此，這場較量的終極目標是繞開傳統CAR-T療法的制造瓶頸，實現更高效、更具成本效益、更多落地場景的細胞療法。

但不能忽視的是，雖然已有管線陸續進入臨床，但體內CAR-T技術的成熟尚需時日。CGT最為關鍵的安全性、有效性以及背后的生產穩定性、一致性等量產、應用壁壘，仍需要足夠的人體臨床試驗數據。

* 參考資料：

動脈橙果局《在體內制造CAR-T細胞，多家BioTech正在重新定義癌癥免疫治療的未來》

氨基觀察《體內CAR-T“狂飆”》

華福證券《體內CAR-T——全球競賽已打響，關注云頂新耀和石藥集團》

動脈新醫藥《72.4億！這家在中國開展臨床的體內CAR-T新銳被阿斯利康收購》

*封面來源：神筆PRO

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