江蘇
眾所周知，肺癌通常與吸煙有關(guān)，但研究顯示，全球約250萬(wàn)例肺癌病例中，有10%-25%的患者從未吸過(guò)煙。
從未吸煙者發(fā)生肺癌的發(fā)病率受多種因素影響，女性、亞洲人群和有肺癌家族史的人群更為常見(jiàn)；不同地理區(qū)域也存在差異，東亞和東歐國(guó)家的發(fā)病率高于北美和西歐；流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素如二手煙和空氣污染會(huì)增加從未吸煙者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
近日，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所科研團(tuán)隊(duì)在nature發(fā)表了最新研究成果“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”，這項(xiàng)大型的國(guó)際LCINS隊(duì)列研究生成并分析了871名從未接受過(guò)治療的肺癌患者的深度全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，評(píng)估了二手煙和空氣污染的致突變作用，并考察和比較了不同性別、血統(tǒng)以及28個(gè)空氣污染水平不同的地理區(qū)域之間的突變特征。
研究人員首先探究了不同地區(qū)從不吸煙肺癌患者體細(xì)胞突變的差異。值得注意的是，特征SBS22a（一種與馬兜鈴酸有關(guān)的特殊突變特征）在東亞患者中顯著富集，且?guī)缀鮾H在臺(tái)灣患者中發(fā)現(xiàn)（32/36，88.9%），研究人員推測(cè)這種暴露可能來(lái)源于某些傳統(tǒng)草藥或特定飲食成分。
而歐美患者中，KRAS突變更為頻繁，這一人群中EGFR突變的比例顯著低于東亞人群。此外，全隊(duì)列中最常見(jiàn)的單堿基突變?yōu)镾BS40a，但其來(lái)源仍不明確，后續(xù)研究需探索其潛在誘因。
為了探究二手煙暴露引發(fā)的突變機(jī)制，研究人員對(duì)比了250例被動(dòng)吸煙者的從不吸煙者肺癌病例與208例未接觸二手煙的從不吸煙者肺癌個(gè)體的基因組特征，研究發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙者中SBS突變顯著增加，同時(shí)腫瘤與正常端粒長(zhǎng)度比值下降。但并未觀察到明確的致突變特征或驅(qū)動(dòng)基因突變的改變，尤其未見(jiàn)吸煙者中常見(jiàn)的SBS4突變特征。也就是說(shuō)，二手煙可能并非從不吸煙者肺癌發(fā)生的主要基因組驅(qū)動(dòng)因素。
“如果二手煙確實(shí)存在致癌作用，那么這種效應(yīng)可能太弱，我們目前的工具無(wú)法檢測(cè)到，然而，其生物學(xué)效應(yīng)仍然體現(xiàn)在端粒的顯著縮短上。”研究的共同第一作者Tongwu Zhang說(shuō)。
鑒于許多流行病學(xué)研究表明空氣污染在肺癌發(fā)生中起作用，研究人員評(píng)估了大氣中的空氣污染（以2.5微米或更小的顆粒物PM2.5來(lái)衡量）是否影響了從不吸煙者肺癌中體細(xì)胞突變的累積。
結(jié)果顯示，來(lái)自PM2.5水平較高的地區(qū)的患者，即使在考慮了年齡、性別、遺傳背景、組織學(xué)和腫瘤純度等因素后，體細(xì)胞突變、雙核苷酸重復(fù)序列和插入缺失突變的負(fù)擔(dān)仍然增加，并且端粒縮短現(xiàn)象也更加明顯。具體來(lái)說(shuō)，體細(xì)胞突變?cè)黾恿?0.2%；雙核苷酸重復(fù)序列增加了45.7%；插入缺失突變?cè)黾恿?9.7%。
此外，這些特征還表現(xiàn)出劑量-反應(yīng)效應(yīng)，即給定特征的總突變數(shù)與個(gè)體PM2.5估計(jì)值之間存在顯著正相關(guān)。具體而言，PM2.5濃度每增加1微克/立方米，SBS5相關(guān)突變數(shù)增加2.3%，SBS4相關(guān)突變數(shù)增加12.0%，ID3相關(guān)突變數(shù)增加6.0%。
總體而言，這項(xiàng)龐大的全球隊(duì)列研究表明接觸馬兜鈴酸在臺(tái)灣人的從不吸煙者肺癌發(fā)生中起著重要作用，空氣污染不僅可能引發(fā)突變，還可能是腫瘤增殖的促進(jìn)因素，相比之下，研究人員并未發(fā)現(xiàn)二手煙與肺癌之間存在強(qiáng)烈的遺傳相關(guān)性。
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