120萬一針的抗癌藥在腫瘤患者體內就可以制造出？

作者：Tony

一提起CAR-T，很多人都會想到的是其120萬一針的恐怖價格，它是治愈癌癥的希望，也是讓無數患者家庭望而卻步的“天價藥”。

2010年，年僅5歲的艾米莉被診斷為急性淋巴細胞白血病，化療沒能阻擋住病魔的腳步。2012年，艾米莉接受了靶向CD19的CAR-T細胞療法，并奇跡般地康復了。

時至今日，艾米莉已無癌生存超過了12年，成為全球首位接受CAR-T細胞治療且長期生存的白血病患兒，她的案例也被認為是CAR-T細胞療法的里程碑事件。

事實上，自2017 年第一款 CAR-T細胞療法獲批以來，截至2025年初，全球已有12款產品獲批，幫助到很多類似艾米莉的患者實現了臨床治愈。然而，高昂的治療成本和等待時間過長，致使更為廣泛的普通患者得不到治療的機會，令人惋惜！

全球獲批的CAR-T細胞療法（實際價格受政策/地域/品牌影響，僅供參考）

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CAR-T療法：一場昂貴且復雜的“體外戰爭”

目前獲批上市的CAR-T細胞療法通過從患者血液中分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行改造，使其表達能夠識別目標抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受體（CAR），之后，CAR-T細胞經過體外擴增成數以億計的細胞，冷凍后送回醫院，最后回輸到患者體內。

就像是從人體內征召了一批“普通士兵”，根據患者的個性化情況在體外訓練成一支量身定制的“特種部隊”，再回歸人體配合免疫系統討伐和消滅癌細胞。

雖然這場“體外戰爭”取得了輝煌的戰果，但仍面臨生產復雜、給藥困難、藥價高昂等多重挑戰。

“我們的等待名單上同時有50名病人，”堪薩斯大學血液學和腫瘤學家 Joseph McGuirk表示，“在我們為他們爭取到生產時機之前，這些病人中有一半以上已經死亡。”

佩雷爾曼醫學院的血液病學家、腫瘤學家Saar Gill也有同樣的觀點，“對于已上市的CAR-T，患者需等待數周才能接受治療。我們都希望，CAR-T能夠更像（傳統）藥物。”

世界迫切需要一種更簡單、更安全、更經濟、更普惠的CAR-T療法。而隨著技術的成熟和信心的增強，行業正在嘗試“體內生成”的策略，旨在繞過所有體外操作的壁壘，將治療的戰場直接搬到患者體內，從而開啟一個全新的時代。

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CAR-T革命：將“工廠”搬進人體

體內 CAR-T 療法，指的是通過病毒或非病毒載體，直接在患者體內將內源性 T 細胞原位編輯為 CAR-T，從而實現治療效果。

具體來說，體內CAR-T療法省去了體外細胞培養和基因改造的復雜步驟，通過病毒載體、納米載體等遞送系統，把CAR基因直接遞送到患者體內的T細胞中，實現在體內進行基因改造。相比傳統CAR-T的個性化、私人訂制特性，類似現貨型的體內CAR-T療法，大大簡化了生產及治療流程。

此外，體內CAR-T療法因為是在患者體內直接進行基因改造，能更好地模擬體內的生理環境，讓改造后的T細胞能更好地適應并攻擊腫瘤細胞，有望取得更好的治療效果。

同時，體內CAR-T避免了體外生產過程中可能出現的細胞污染和變異風險，患者也不需要接受化療方案提前清除體內的淋巴細胞以便為CAR-T騰出空間，不僅保持了完整的免疫系統，還避免了化療相關的副作用風險。

高昂的治療費用一直是限制CAR-T療法廣泛應用的“攔路虎”。傳統的CAR-T療法需要高度專業化的技術和設備，制備過程復雜又耗時，導致治療費用居高不下。而體內CAR-T療法通過簡化治療流程和優化制備工藝，有望顯著降低治療成本。

近日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院最新論文，登上國際醫學頂刊 The Lancet，這是全球范圍內首次報道「直接在患者體內制備 CAR-T 細胞」的臨床運用[1]，顯示出令人欣喜的療效和安全性。

研究團隊制備了一種名為 ESO-T01 的靶向納米抗體的免疫屏蔽慢病毒載體，用于體內 T 細胞工程改造。 4 名成年多發性骨髓瘤患者輸注 ESO-T01 后：

• 患者 1 在第 2 個月達到嚴格的完全緩解，所有髓內和髓外病變均消退；
• 患者 2 在第 28 天達到嚴格的完全緩解，病變完全消退；
• 患者 3 和 4 達到部分緩解，到第 28 天腫瘤病變縮小，骨髓中微小殘留病灶轉陰。

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體內CAR-T創新競速：百家爭鳴，為患者謀福祉

雖然人體試驗才剛剛開始，但許多研究者對體內CAR-T這一迭代方向感到興奮。如果體內CAR-T被證明安全、有效，將帶來治療范式的深刻轉變。

與此同時，全球制藥巨頭也注意到了這一趨勢。6月30日，艾伯維宣布將以21億美元現金收購Capstan Therapeutics，將一款處于Ⅰ期臨床實驗階段的體內CAR-T細胞療法（CPTX2309）收入囊下。就在今年3月，阿斯利康以10億美元收購了另一家體內CAR-T公司EsoBiotec。在此之前，賽諾菲、安斯泰來、諾華也紛紛押注這一技術方向。

跨國藥企對體內CAR-T療法的熱情還在持續高漲，據不完全統計，全球已有超20個體內CAR-T項目處于臨床前或臨床早期，靶向CD19、BCMA等，且不止血液瘤，還向實體瘤、自身免疫性疾病延伸。

不過，在體內直接改造細胞是一件充滿挑戰的事情，因為在體外，研究人員不必擔心CAR基因被引入到其他細胞類型（T細胞已經從患者體內分離出來）。但在人體內，許多細胞共享相同的受體，因此，研究人員必須找到特異性靶向T細胞（或者其他免疫細胞）的方法。

目前主要的技術路線有慢病毒載體、脂質納米顆粒（LNP）遞送等，多家生物技術公司正采用不同的技術路徑，競相攻克體內制造 CAR-T細胞的難題。

mRNA納米顆粒的精準遞送。將編碼 CAR 蛋白的 mRNA 直接遞送至體內特定T細胞，實現胞質內短暫表達（數天至數周），無需基因組整合。優勢在于安全性高（避免插入突變）、可多次給藥調控療效以及載體可大規模生產。當前挑戰聚焦于精準靶向T細胞、確保足夠的表達水平和持續時間。

慢病毒載體的靶向升級。優勢在于利用已驗證平臺實現CAR基因的永久整合，從而帶來持久表達（可能數年）和潛在的長久療效。主要挑戰是需解決潛在的脫靶風險（影響非目標細胞）和插入突變致癌風險（雖低但存在）。

多受體靶向的“智能”慢病毒。根據公司動物實驗數據，這種多受體靶向方法比單受體靶向更高效，能更好地模擬T細胞自然激活過程，有望顯著提高基因轉導效率和 CAR-T 細胞活性。面臨的挑戰是驗證這種復雜靶向結構在體內的穩定性和實際效率。

CRISPR賦能的新一代體內編輯。運用專有的 CRISPR 平臺直接在體內對T細胞進行精確基因編輯，可能涉及插入 CAR 基因或調控內源基因賦予 CAR 樣功能。其潛力在于 CRISPR 技術本身的高度可編程性和精確性。面臨的挑戰包括體內 CRISPR 遞送的效率、安全性和特異性問題。

基于RNA的體內CAR-T療法。一種能夠將 RNA 遞送到 T 細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的納米顆粒技術。優勢在于其短期作用和可調節性，使得治療過程更加靈活和安全。面臨的挑戰包括如何實現長期療效以及如何優化遞送系統以提高RNA的遞送效率。

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讓CAR-T更簡單、更可及

患者在密切關注，研究者在深入探索，國內國外的藥企則競相布局。“每個人都想進入這個領域”， 而領域內的每個人，都在致力于讓 CAR-T 療法變得更簡單、更觸手可及，最終惠及全球數百萬等待救贖的患者。

當然，從臨床前研究到真正應用于人類患者，還有很長的路要走。在人體中達到理想療效所需的劑量、最佳的給藥方案、如何應對重復給藥可能產生的免疫原性等問題，都需要在未來的臨床試驗中進行嚴謹的探索和回答。

但無論如何，體內CAR-T已經為我們打開了一扇通往未來的大門。我們有理由相信，在不遠的將來，“一針編程免疫”將不再是科幻，而是改變無數人命運的醫學現實。這場發生在人體內部的“細胞工廠革命”，正在重新定義癌癥免疫治療的未來！

圖片來源：攝圖網

文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫藥前沿信息和研究進展，不涉及診療方案推薦，臨床上請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見與指導。