常用靶向藥的控制時間 & 如何走出耐藥困境？

在肺癌治療的戰場上，靶向治療猶如一位精準的“狙擊手”，以其強大的戰斗力，為眾多患者帶來了新的希望。

然而，靶向藥的耐藥問題，卻像是一次充滿未知的“開盲盒”行為，讓患者和家屬們既充滿期待，又憂心忡忡。

靶向藥到底能用多久？耐藥的警報何時會拉響？

今天，我們就來聊一聊靶向藥的耐藥問題。

常用靶向藥的有效時間

先來看一組數據，下面這張表格是我通過查閱相關文獻資料并匯總后得到的不同靶點靶向藥的控制時間，其中的數據盡可能以首次發表的全組患者控制情況作為參考。

▲ 點擊上方圖片可放大

從這個表中，我們可以發現：

1、不同靶點的耐藥時間不同

2、同一靶點，不同藥物的控制時間不同

不同靶點的耐藥時間不同

我們都知道，靶向治療的核心在于精準打擊肺癌細胞的“阿喀琉斯之踵”——驅動基因。由于不同的驅動基因對肺癌的驅動能力不一樣，所以我們從上表中也可以看到，不同驅動基因靶向抑制的效果也不一樣。

比如HER2靶點，就像是一個弱小的對手，靶向抑制所實現的中位控制時間往往不足6個月。因此，在面對HER2突變的肺癌患者時，醫生們通常不會優先選擇靶向治療的方案。

相比之下，KRAS G12C、MET、BRAF V600E、EGFR、RET、ROS1和ALK等靶點則更為強勁。

EGFR雖然是目前亞州女性突變率最高的驅動基因，靶向藥也存在很多種選擇，但其實，它的驅動能力并不是最強的。這也就解釋了為什么很多磨玻璃樣的早期肺癌帶著EGFR的驅動，但發展卻非常緩慢。

反觀ALK突變，無愧于驅動基因的霸主地位，其“鉆石突變”的稱號確實實至名歸。在目前公開發表的數據中，三代ALK靶向藥的中位控制時間因隨訪時間不夠而無法預估，生存曲線一直“堅挺”，足以證明其優秀的療效。

而以往曾經因突變率較低而被忽視的RET和ROS1，也在靶向治療中取得了不俗的成績，從側面說明了它們對肺癌的驅動能力。

在真實世界中，鄭醫生接診的ALK、RET、ROS1突變的肺癌患者，病灶多為實性，罕見磨玻璃，這也從側面反映了上述靶點的侵襲性。它們能讓病灶在早期就具備完整的侵略性，不受磨玻璃的束縛，并且迅速發展。

不同藥物的控制時間不同

靶向藥的發展，就像戰斗機的不斷升級換代。

一代藥是最初始的版本，二代藥在一代藥的基礎上進行改造，而三代藥則在二代藥的基礎上進一步優化。通常來說，更新、更高代次的靶向藥往往具備更好的治療效果。

以EGFR靶向藥為例，一代藥的普遍控制時間約10個月左右。而到了三代藥，如奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼和貝福替尼，其控制時間基本都能達到20個月的水平。

然而，我們不能簡單地通過控制時間來評判藥物的好壞。比如奧希替尼的一線控制時間為18.9個月，伏美替尼為20.8個月。但我們并不能就此斷定伏美替尼就一定優于奧希替尼，因為兩者之間并沒有進行頭對頭的比較。

就像在軍事領域，殲10C曾被西方媒體認為不如法國的陣風戰機，但在實戰中，殲10C的出口版卻讓陣風戰機敗下陣來。

▲ 圖片來自網絡，若侵權請提醒刪除

這說明，單方面的數據永遠只是數據，只有頭對頭的比較才能真正揭示藥物的優劣。

KRAS G12C：未來可期

從目前的數據來看，肺癌的未來治療方向似乎已經初現端倪。

針對KRAS G12C的靶向藥氟澤雷塞和格所雷塞，已經在二線應用中取得了接近10個月的控制時間。這意味著，一旦這些藥物應用到一線治療，疾病控制時間有望突破10個月。

屆時，KRAS G12C突變的肺癌患者或許將迎來靶向治療的新曙光，治療指南也可能會因此改寫。

然而，目前KRAS G12C用于一線治療的數據尚不成熟，仍需優先考慮化療聯合免疫的方案。

在靶向治療的道路上，我們不能被單兵作戰的數據所束縛，而應著眼于設計體系作戰的新聯合方案。

每一種靶向藥都有其功效上限，但聯合治療往往能帶來更大的驚喜。在聯合治療的基礎上，進一步開展降期治療，有望鞏固優勢，實現更顯著的縮瘤效果。

靶向的耐藥，并不代表生命即將進入倒計時，因為醫學的進步從未停止。

曾經，我們非常篤定地認為TP53基因靶點難以成藥，然而現在，針對該靶點的多個藥物研發工作正在展開，涵蓋小分子藥物、免疫治療、基因治療等多個領域。

曾經，KRAS基因被視為“不可成藥”的禁地，但時至今日，針對KRAS G12C靶點的靶向藥不僅在二線治療中嶄露頭角，其一線治療的臨床試驗也正在緊鑼密鼓地推進。

這充分說明，在新藥不斷涌現的浪潮中，我們有理由期待更多聯合治療方案的出現，有望實現更顯著的腫瘤縮小效果，進而帶來更有力的降期治療成果。

最終，這一切努力都將匯聚成對腫瘤的致命一擊，這不僅是數據上的飛躍，更是治療理念的深刻變革。

如今的我們，手握多種治療手段，正從傳統的“狙擊手單兵作戰模式”，邁向“海陸空協同作戰模式”。

毫無疑問，我們正在重塑肺癌治療的規則。

醫學的進步，從來不是憑借某個天才的靈光乍現，而是無數科研團隊在漫長歲月里，持續構建和完善治療體系的成果。

當我們深入基因層面，破譯腫瘤的復雜密碼；當我們在細胞通路中，精心布局并精準打擊；當多學科治療手段協作，形成一個完整閉環，一場新時代的癌癥攻防戰已然打響，讓我們拭目以待。

內容來源:鄭正有詞話肺癌

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介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告
  

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