從破碎紅細胞到aHUS診斷：一條不容忽視的臨床線索

*僅供醫學專業人士閱讀參考

非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）是一種罕見且可危及生命的全身性血栓性微血管病（TMA）[1, 2]。其本質是一種補體介導的溶血尿毒綜合征（CM-HUS），由補體旁路途徑的慢性、不受控制的過度激活所驅動，導致全身性內皮損傷、微血栓形成和嚴重的器官損害。

aHUS的臨床表現以“三聯征”為核心特征[3, 4]：

1.微血管病性溶血性貧血(MAHA)：表現為非免疫性溶血性貧血（Coombs試驗陰性），實驗室檢查可見血紅蛋白下降、乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高、結合珠蛋白降低，以及外周血涂片可發現破碎紅細胞。

2.消耗性血小板減少癥：血小板計數低于150×109/L或較基線下降超過25%。

3.急性器官功能損傷：腎臟是最常受累的器官，表現為急性腎損傷（AKI）。但aHUS本質上是一種全身性疾病，可累及中樞神經系統、心臟、肺、胃腸道等多個器官。若不及時診治，預后極差，急性期病死率可達20%~25%，約50%的患兒會進展為終末期腎病（ESRD）[5, 6]。

在這其中，破碎紅細胞（Schistocytes），是MAHA最直接、最典型的形態學證據。在血涂片中檢出破碎紅細胞是啟動TMA鑒別診斷流程和最終確診aHUS的關鍵啟動環節，準確識別并理解破碎紅細胞的臨床意義，對于縮短aHUS的診斷時間、抓住最佳治療時機至關重要[2]。

鏡下“碎片”：破碎紅細胞的形態學解讀

破碎紅細胞，又稱裂片紅細胞或紅細胞碎片，是指因機械性損傷在外周血循環中形成的、形態異常的紅細胞片段。因此破碎紅細胞的存在直接反映了循環系統內部存在對紅細胞的物理性破壞。

破碎紅細胞的形成是一個純粹的物理過程。在各類TMA中，血管內皮細胞的廣泛損傷、腫脹，進而誘發富含纖維蛋白和血小板的微血栓在血管內形成是其共同的病理基礎，只是始動因素各異。而在aHUS中，這一過程主要是由失控的補體激活所驅動。這些病理改變使微血管管腔變得狹窄、不規則，如同布滿了“荊棘”和“羅網”。

當紅細胞強行通過這些狹窄、阻塞的微血管時，會遭受到強大的剪切力（shear stress）和湍流的撕扯與切割，導致細胞膜破裂，形成大小不一、形態各異的細胞碎片，即破碎紅細胞（圖1）。

圖1 破碎紅細胞形成機制示意圖

顯微鏡下的典型外觀

破碎紅細胞形態多樣，失去了正常紅細胞的雙凹圓盤狀。在國際血液學標準化委員會（ICSH）指南中裂片紅細胞的定義為“體積常較完整的紅細胞小，可以有尖角和邊緣一側呈筆直切緣的紅細胞碎片、小新月形、盔形、有角紅細胞”。典型的形態包括（圖2）：

• 頭盔狀細胞(Helmet cells)：細胞一側或兩側凹陷，形似頭盔。

• 三角形細胞(Triangle cells)：呈銳角三角形。

• 角盔細胞(Keratocytes)：細胞邊緣有兩個尖角狀突起。

• 新月形細胞(Crescent cells)：呈彎月狀。

• 球形紅細胞(Spherocytes)：細胞體積小、直徑減小、無中央淡染區。球形紅細胞常見于遺傳性球形紅細胞增多癥和自身免疫性溶血的患者。在TMA患者可發現一類比形態類似，但直徑減小的球形紅細胞，又稱小球形紅細胞。需要注意的是，當在進行破碎紅細胞計數時，如若血片中出現經典的破碎紅細胞形態（如頭盔、三角、角盔等），需將小球形紅細胞也納入破碎紅細胞的計數中，從而避免破碎紅細胞比例假性減少的情況發生。

• 其他不規則的碎片。

圖2 多種形態的破碎紅細胞(a:鏡下見較多破碎紅細胞, b:新月形細胞,頭盔細胞和三角形細胞, c:角形細胞,d:小球形紅細胞; 瑞氏染色,10x100)

需要注意的是，有一些異形紅細胞在形態上需要與破碎紅細胞進行鑒別，避免導致破碎紅細胞比例出現假陰性或假陽性。

• 棘形紅細胞(Acanthocytes)：表現為細胞表面多個長短不一的棘狀突起（通常5～10個），分布不規則且尖銳，細胞中央通常無淡染區或較小。主要由于細胞膜脂質異常，尤其是磷脂和膽固醇比例失調，細胞膜穩定性降低，造成棘突形成。常見于脂代謝異常相關疾病，如β脂蛋白缺乏癥、嚴重肝功能障礙、脾切除后或某些遺傳性神經退行性疾病（如神經棘紅細胞增多癥）。

• 咬痕紅細胞(Bite cell)：咬痕紅細胞的特征是細胞邊緣存在一個或多個半圓形的缺損區，看起來像被咬了一口的形狀。咬痕紅細胞通常由于氧化應激（如服用氧化性藥物、食用蠶豆）導致紅細胞內形成海因小體（Heinz bodies，變性的血紅蛋白沉積物），當紅細胞通過脾臟時，這些亨氏小體被脾內巨噬細胞清除，形成缺損。最典型的出現在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者。此外，某些藥物性溶血或氧化性應激條件也可見到。

圖3 需與破碎紅細胞鑒別異形紅細胞(e:棘形紅細胞, f:咬痕紅細胞; 瑞氏染色,10x100)

精準捕捉：破碎紅細胞的實驗室檢測之道

當血常規報告提示貧血和血小板減少時，臨床醫生通常會關注血紅蛋白、血小板的具體數值，以及LDH升高、結合珠蛋白降低等生化指標。然而，外周血涂片中的破碎紅細胞是MAHA最直接、最關鍵的形態學證據，其重要性不容忽視。在許多醫院，血常規檢查并不常規包含人工血涂片鏡檢。因此，當臨床表現和初步生化檢查提示TMA可能時，臨床醫生主動開具外周血涂片檢查、并要求重點關注破碎紅細胞，是推進診斷的關鍵一步。反之，如果一份血涂片報告（無論因何開具）提示“可見破碎紅細胞”或“紅細胞形態異常”，則必須引起高度警惕，因為這為MAHA的存在提供了強有力的線索，需要立即啟動后續的鑒別診斷流程。

提升診斷準確性，臨床與檢驗的無縫協作至關重要

破碎紅細胞的準確識別和計數，是連接臨床懷疑與實驗室診斷的橋梁。但在實際工作中，其計數的準確性常面臨挑戰：

• 送檢問題：標本采集不當（如末梢采血過度擠壓）、抗凝劑比例不合適、涂片制備不佳（過厚或過薄）均會影響觀察結果。

• 讀片問題：實驗室醫師對破碎紅細胞形態的識別經驗不足，或缺乏統一的判讀標準，可能導致結果的假陰性或假陽性。

• 溝通問題：臨床醫生未在檢驗申請單上提供“懷疑TMA”等關鍵臨床信息，導致檢驗科同事未能對血涂片進行針對性的細致觀察。

為了打破這些壁壘，實現更精準的診斷，可以做到：

1.加強溝通：臨床醫生在開具血常規或血涂片檢查時，應注明“請關注破碎紅細胞”、“懷疑TMA”等信息，提示檢驗科重點觀察。

2.建立標準：醫院內部應建立或遵循國際指南（如ICSH指南）推薦的破碎紅細胞識別和計數標準，并對檢驗人員進行持續培訓。

3.臨床-檢驗協作：對于可疑病例，臨床醫生應主動與檢驗科溝通，共同閱片、討論，結合臨床背景綜合判斷。

檢測方法與正常/異常百分比參照

• 檢測方法：目前金標準仍是人工外周血涂片鏡檢。在油鏡下（1000倍放大），隨機選擇合適的區域，計數至少1000個紅細胞，計算其中破碎紅細胞所占的百分比。

• 結果判讀：

• 正常健康個體外周血中破碎紅細胞極為罕見（通常小于0.5%）。

• 破碎紅細胞的陽性閾值在不同文獻和指南中存在差異。國際血液學標準化委員會認為外周血涂片上存在≥1%破碎紅細胞是診斷TMA的重要標準[3]。而部分國際專家共識中，則建議外周血涂片有破碎紅細胞2%，應考慮aHUS[4]。

• 中國的診治共識則將“外周血涂片有破碎紅細胞”作為診斷標準之一，更側重于定性發現[5, 7]。

• 在aHUS、TTP等急性TMA發作期，破碎紅細胞比例往往遠高于1%，但臨界值尚未得到驗證[8]。

撥云見日：識別破碎紅細胞的臨床價值

診斷價值：MAHA的明確信號

破碎紅細胞的存在，是MAHA最可靠的形態學證據。一旦在外周血涂片中發現有意義數量的破碎紅細胞，結合以下溶血指標，即可確立MAHA的診斷[7]：

• 乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高

• 結合珠蛋白（Haptoglobin）降低或耗竭

• 網織紅細胞計數升高

• 間接膽紅素輕度升高

• Coombs試驗陰性（以排除自身免疫性溶血）

需要強調的是，破碎紅細胞是MAHA的標志，但并非aHUS的特有標志。發現破碎紅細胞是診斷的起點，而非終點。它提示我們必須立刻啟動一個廣泛的鑒別診斷流程。

TMA三大原發疾病的鑒別

1.血栓性血小板減少性紫癜(TTP)：兒童期罕見，血小板通常極度低下(<30×109/L)，神經系統癥狀突出，腎損傷相對較輕。金標準是ADAMTS13活性顯著降低（通常<10%）[5]。

2.產志賀毒素大腸桿菌HUS (STEC-HUS)：多有前驅血性腹瀉史，通過糞便培養或毒素檢測可確診[5]。

3.非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)：在排除上述兩者后，需高度懷疑。針對補體活化途徑不同環節的基因突變檢測及抗體檢測可協助診斷及制定長期治療方案[5]。

繼發性aHUS的鑒別診斷

根據最新的專家共識，許多以往被認為是“繼發性TMA”的情況，其本質是在特定因素觸發下表現出的aHUS，其背后同樣存在補體系統的過度活化，因此也與原發性aHUS一起，被統稱為“補體介導的TMA”。臨床上需積極識別這些存在特定觸發因素的繼發性aHUS[2, 7]：

• 代謝病相關HUS：如鈷胺素C（cblC）缺陷，患兒除TMA三聯征外，常有神經系統發育落后、喂養困難等表現，通過血、尿有機酸分析和基因檢測可確診。

• 感染相關aHUS：細菌或病毒等重癥感染是aHUS最常見的觸發因素。在存在潛在補體缺陷的患者中，感染可誘發aHUS。常見誘發aHUS的感染病原體包括肺炎鏈球菌、流感病毒、EB病毒、HIV、甚至新型冠狀病毒（COVID-19）等。

• 移植相關aHUS：造血干細胞移植（HSCT）或實體器官移植后，由于缺血再灌注損傷、免疫抑制劑、移植物抗宿主病（GVHD）、感染等多種因素，可觸發aHUS。

• 自身免疫病介導的aHUS：在系統性紅斑狼瘡（SLE）、災難性抗磷脂綜合征（CAPS）等疾病中，自身免疫反應和持續的炎癥狀態可作為觸發因素，導致補體失調，從而介導aHUS的發生。

• 藥物誘發的aHUS：多種藥物可作為觸發因素誘發aHUS，其機制可能涉及直接的內皮毒性或免疫介導的反應，最終導致補體過度激活。常見藥物包括免疫抑制劑（如鈣調磷酸酶抑制劑）、抗腫瘤藥等。

• 惡性高血壓相關aHUS：重度高血壓可直接損傷內皮細胞，但在部分患者中，高血壓更可能是觸發潛在補體失調的因素。若在血壓得到有效控制后TMA仍不緩解，應高度懷疑為惡性高血壓相關的aHUS。

• 妊娠相關aHUS：妊娠本身，特別是產后時期，是aHUS的強觸發因素。

臨床報告陰性可能原因與誤診風險

如臨床高度懷疑aHUS，但血涂片報告為陰性，需警惕以下可能：

1.檢驗誤差：如前述的標本制備或讀片問題，導致假陰性。

2.疾病早期或非活動期：疾病活動度較低時，破碎紅細胞數量可能低于報告閾值。

3.報告模式不明確：部分實驗室對低于某一內部閾值的破碎紅細胞可能不予報告，或僅作定性描述，從而可能掩蓋具有臨床意義的早期信號。

此時，臨床醫生應積極復盤，必要時可要求重新送檢并與檢驗科當面溝通，避免因一份看似“正常”的報告而延誤診斷，錯失治療良機。

臨床實戰：從案例看診斷思路

案例分享※：

主訴：停經38+3周，血糖異常2+月，尿常規異常4小時，要求行剖宮產。

既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病、腎病等慢性病史，否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術及重大外傷史，否認輸血史，否認食物、藥物過敏史,預防接種不詳。

入院檢查：

• 血常規：WBC:7.41X10^9/L, HB:115g/L, PLT:232X10^9/L

• 外周血涂片：未查

• 生化：CR:60μmol/L, LDH:175U/L, T-BILI:4.9μmol/L, D-BILI:1.8μmol/L, I-BILI:3.1μmol/L

• 凝血功能：PT:11.4s, APTT:34.4s, TT:15.9s, FIB:5.16g/L

• ADAMTS13活性：未查。

診療經過：

• 患者于入院第2日行剖宮產術，術中出血約400 mL。術后予持續心電監護，并給予鎮靜、降壓、抗感染及縮宮素持續泵入促進子宮收縮等治療。術后急查血常規及凝血功能示：血紅蛋白（Hb）68 g/L，血小板（PLT）40×109/L，纖維蛋白原（Fib）1.43 g/L；凝血酶原時間（PT）15.2 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）59.5 s，凝血酶時間（TT）22.8 s，提示凝血功能異常。考慮診斷為：1. 產后出血；2. 凝血功能障礙；3. 低纖維蛋白原血癥。立即給予同型紅細胞懸液3 U輸注糾正貧血，單采血小板1個治療量、冷沉淀10 U、纖維蛋白原3.0 g及新鮮冰凍血漿600 mL輸注以改善凝血功能。然而，患者血紅蛋白及血小板仍進行性下降，并出現呼吸困難、咳粉紅色泡沫痰等急性左心衰竭表現。實驗室檢查示：NT-proBNP 843.8 pg/mL，肌酐（Cr）159 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 078 U/L，谷草轉氨酶（AST）58.5 U/L，總膽紅素（T-Bil）31.0 μmol/L，間接膽紅素（I-Bil）21.8 μmol/L，結合珠蛋白（HPT）0.01 g/L，血漿游離血紅蛋白107 mg/L。外周血涂片可見1.4%破碎紅細胞，Coombs試驗陰性。結合臨床表現及實驗室檢查結果，考慮血栓性微血管病（TMA）可能性大。進一步檢查示ADAMTS13活性為67.5%，ADAMTS13抑制物未檢出，均未見明顯異常；而末端補體復合物C5b-9水平升高（292 ng/mL），提示補體途徑激活。綜上，診斷為非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。治療方案調整為：糖皮質激素聯合丙種球蛋白沖擊治療，同時啟動連續性腎臟替代治療（CRRT），使用哌拉西林他唑巴坦及頭孢曲松進行抗生素預防后加用依庫珠單抗（Eculizumab）治療，直至誘因去除。經上述治療后，患者血小板及血紅蛋白水平逐漸回升，尿量增加，肌酐水平下降，外周血破碎紅細胞比例降至0.4%，提示治療有效。后續患者病情趨于穩定，完善補體相關基因突變陰性，排除遺傳性aHUS可能，停用依庫珠單抗后一般情況良好，順利出院。隨訪患者出院后未再有溶血、腎損害加重情況。

最終診斷：妊娠相關非典型溶血尿毒綜合征（p-aHUS）

案例小結：本例患者在產后出現微血管病性溶血（MAHA）、血小板減少以及腎功能損傷，是aHUS常見的臨床表現，需與HELLP綜合征、TTP等TMA相鑒別。HELLP綜合征主要特征是肝酶升高和血小板計數減少，是妊娠高血壓疾病嚴重的并發癥，一般常見于產前，終止妊娠是主要治療措施；TTP則是ADAMTS13基因突變或自身抗體引起ADAMTS13活性減低，超大分子vWF無法降解，引發血小板異常聚集和微血管血栓，導致MAHA、血小板減少、神經系統癥狀、腎臟損害以及發熱。在妊娠期患者中，TTP也往往發生于產前。而本例患者 的TMA發生在產后，短時間內出現急性腎衰竭，查ADAMTS13酶活性和抑制物均無異常，C5b-9水平升高，提示存在補體途徑的激活，故診斷aHUS。明確診斷給予依庫珠單抗后，患者相關臨床癥狀得以迅速緩解，提示治療有效。

※：周繼豪專家個人經驗分享，未經作者授權不得使用本材料

小結——吹響早期診療的“集結號”

破碎紅細胞，這一小小的細胞碎片，是以aHUS為代表的眾多血栓性微血管病在顯微鏡下的“求救信號”。它忠實地反映了微血管內正在發生的嚴重病理改變。對于臨床醫生而言：

1.高效的“報警器”：在面對不明原因的貧血、血小板減少和急性腎損傷（或其他器官損傷）患者時，一份及時的外周血涂片檢查，特別是對破碎紅細胞的關注，能迅速將我們的診斷思路引向TMA。

2.啟動快速鑒別診斷的“發令槍”：一旦發現破碎紅細胞并確立MAHA，就必須立即啟動以ADAMTS13活性檢測、志賀毒素檢測、以及針對各種原發及繼發性aHUS病因篩查為核心的緊急鑒別診斷流程，為后續的精準治療（如aHUS的補體抑制劑治療或TTP的血漿置換）贏得寶貴時間[2]。

我們呼吁廣大臨床同道，在日常工作中“多看一眼血涂片，多問一句破碎紅”。加強與檢驗科的溝通與協作，將對破碎紅細胞的關注內化為一種臨床習慣，從而提高對aHUS等兇險疾病的早期識別能力，共同為改善患者預后而努力。

專家簡介

周繼豪教授

• 深圳市人民醫院血液內科行政負責人
  

• 深圳市血液內科專業質量控制中心主任
  

• 主任醫師，博士/博士后，碩導
  

• 深圳市首屆十佳杰出青年醫生，廣東省首批杰出青年醫學人才
  

• 美國梅奧診所、邁阿密大學訪問學者
  

• 現任廣東省醫學會內科學分會常委、血液學分會常委、血液學分會青委會副主委、深圳市醫師協會血液科醫師分會會長、深圳市醫學會血液學分會副主委、深圳市健康管理協會血液病分會副主委等

專家簡介

侯俊杰教授

• 主管技師，就職于深圳市人民醫院血液科，負責骨髓、外周血以及體液細胞形態學
  

• 先后參加天津血研所、蘇州大學附屬第一醫院進修形態及遺傳學
  

• 主要課題方向是血液罕見疾病診斷
  

• 擅長于臨床細胞學診斷（腫瘤細胞病理學、血液病骨髓細胞學）及臨床檢驗診斷
  

• 在長期的臨床實踐中積累了豐富的細胞形態學診斷經驗，能夠針對不同疾病合理選擇檢驗診斷項目，正確評價實驗診斷結果

參考文獻：

[1]GOODSHIP T H, COOK H T, FAKHOURI F, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference [J]. Kidney Int, 2017, 91(3): 539-51.

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[3]SCHAPKAITZ E, MEZGEBE M H. The Clinical Significance of Schistocytes: A Prospective Evaluation of the International Council for Standardization in Hematology Schistocyte Guidelines [J]. Turk J Haematol, 2017, 34(1): 59-63.

[4]MICHAEL M, BAGGA A, SARTAIN S E, et al. Haemolytic uraemic syndrome [J]. The Lancet, 2022, 400(10364): 1722-40.

[5]中國罕見病聯盟兒童非典型溶血尿毒綜合征專業委員會, 國家兒童醫學中心, 《中華實用兒科臨床雜志》編輯委員會. 中國兒童非典型溶血尿毒綜合征診治專家共識(2023版) [J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2023, 38(6): 401-12.

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[7]非典型溶血尿毒綜合征多學科共識協作組. 非典型溶血尿毒綜合征多學科診療實踐專家共識（2025版） [J]. 中華內科雜志, 2025, 64(5): 396-411.

[8]ARNOLD D M, PATRIQUIN C J, NAZY I. Thrombotic microangiopathies: a general approach to diagnosis and management [J]. Cmaj, 2017, 189(4): E153-e9.

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審批編碼： CN-163002 過期日期： 2025-10-23

本文審稿專家：周繼豪教授、侯俊杰 教授

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