避開“有毒”成分，我國(guó)科學(xué)家造出帶狀皰疹疫苗新佐劑，機(jī)制全揭秘！

摘要:帶狀皰疹，俗稱“纏腰龍”，那種神經(jīng)痛可不是鬧著玩的。現(xiàn)在市面上的高效疫苗RZV，靠的是一個(gè)叫AS01的“黃金搭檔”佐劑系統(tǒng)，效果雖好，但成分復(fù)雜、成本也高。咱們中國(guó)的科學(xué)家這次搞出了個(gè)新方案：ZMF59/CpG。簡(jiǎn)單說，就是把一個(gè)類似MF59的油包水乳劑（ZMF59）和一個(gè)能“喊話”免疫系統(tǒng)的CpG寡核苷酸捏在一起。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，這倆搭檔配合得那叫一個(gè)默契，免疫效果杠杠的，安全性還更友好，關(guān)鍵是生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單多了。這篇研究就是把這個(gè)新組合從里到外扒了個(gè)干凈，告訴你它為啥行，怎么行，未來能干啥。

一、老將遇新題：AS01的挑戰(zhàn)與替代者的尋覓

提起帶狀皰疹疫苗，重組蛋白疫苗加AS01佐劑的組合絕對(duì)是頂流。AS01本身也是個(gè)“組合拳”，包含MPL（一種細(xì)菌脂質(zhì)）和QS-21（一種植物皂苷）。效果沒得說，但問題也跟著來了。QS-21這家伙脾氣有點(diǎn)暴，溶血毒性是個(gè)隱患，生產(chǎn)提取也麻煩，導(dǎo)致成本居高不下。

你想啊，好東西如果因?yàn)閮r(jià)格或供應(yīng)卡脖子，沒法惠及更多人，那多可惜。所以，科研圈一直在琢磨，能不能找個(gè)效果相當(dāng)、但更安全、更便宜的“備胎”？

這時(shí)候，ZMF59和CpG進(jìn)入了視野。ZMF59是一種水包油乳劑，跟流感疫苗里用的MF59是親戚，作用溫和，像個(gè)“緩釋倉(cāng)庫(kù)”，能把抗原留在注射部位慢慢釋放。CpG則是一種Toll樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑，相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的“警報(bào)器”，能直接激活先天免疫。理論上，一個(gè)管“物流”（緩釋和遞送），一個(gè)管“警報(bào)”（直接激活），搭配起來應(yīng)該不錯(cuò)。但光有理論不行，得真刀真槍地比一比才知道。

二、擂臺(tái)比武：ZMF59/CpG憑什么脫穎而出？

研究者們沒含糊，設(shè)計(jì)了一套相當(dāng)全面的“擂臺(tái)賽”。用小鼠模型模擬人體免疫狀態(tài)，把gE抗原（帶狀皰疹病毒的關(guān)鍵抗原）配上各種佐劑組合，什么ZMF59單用、CpG單用、它倆組合，還有跟QS-21、AS01、AS03這些老牌選手的同臺(tái)競(jìng)技，全都比了一遍。

比什么呢？首先是抗體反應(yīng)，這是疫苗效果的“成績(jī)單”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ZMF59/CpG激發(fā)的gE特異性IgG抗體滴度，那是相當(dāng)可觀，跟含QS-21的豪華組合（比如AS01）水平接近，顯著優(yōu)于單用任一成分。

更妙的是，它誘導(dǎo)的抗體類型偏向于IgG2c，這通常意味著更強(qiáng)的Th1型免疫應(yīng)答，對(duì)對(duì)抗病毒這類細(xì)胞內(nèi)病原體特別有利。

光有抗體還不夠，細(xì)胞免疫，特別是T細(xì)胞的反應(yīng)才是清除病毒、建立長(zhǎng)期記憶的關(guān)鍵。在多功能性T細(xì)胞（能同時(shí)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2的T細(xì)胞）和記憶T細(xì)胞的檢測(cè)中，ZMF59/CpG組的表現(xiàn)再次亮眼，證明了它能喚起高質(zhì)量、持久的免疫軍隊(duì)。

(這張熱圖和后續(xù)的柱狀圖清晰地展示了不同佐劑組合在注射局部引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，ZMF59/CpG組在多個(gè)關(guān)鍵因子如CCL2、CCL3上表現(xiàn)突出。)

比武到了這一步，ZMF59/CpG已經(jīng)憑實(shí)力坐上了頭把交椅。但科學(xué)家們的好奇心可不止于此，他們還想扒開看：你這免疫增強(qiáng)的效果，到底是怎么來的？

三、庖丁解牛：揭秘ZMF59/CpG的“組合拳”

這就是研究的精髓部分了——機(jī)制探究。好比你看一個(gè)高手打拳，不光看他贏了，還要拆解他的招式。研究者發(fā)現(xiàn)，ZMF59/CpG打出的是一套漂亮的“組合拳”，招招互補(bǔ)。

第一招：營(yíng)造“兵家必爭(zhēng)之地”——強(qiáng)烈的局部免疫微環(huán)境。

疫苗打進(jìn)去，注射部位會(huì)發(fā)生什么？研究發(fā)現(xiàn)，接種后4小時(shí)，ZMF59/CpG就在肌肉組織里掀起了一場(chǎng)可控的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。它大幅提升了CCL2、CCL3、CXCL1等趨化因子的水平，這些好比是“集結(jié)號(hào)”，能強(qiáng)力招募單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞趕到現(xiàn)場(chǎng)。同時(shí)，Th1型細(xì)胞因子（如IL-12, IFN-γ）也顯著升高，為后續(xù)的免疫應(yīng)答定下了正確的“攻擊基調(diào)”。

第二招：控制“糧草”與“情報(bào)”輸送——抗原駐留與淋巴歸巢。

疫苗抗原（糧草）和危險(xiǎn)信號(hào)（情報(bào)）怎么傳遞，決定了免疫系統(tǒng)能不能及時(shí)反應(yīng)。用熒光標(biāo)記抗原跟蹤發(fā)現(xiàn)，ZMF59這個(gè)乳劑本身就像個(gè)“ depot ”（儲(chǔ)庫(kù)），能顯著延緩抗原在注射部位的清除，讓免疫細(xì)胞有更長(zhǎng)時(shí)間接觸它。而CpG的加入，則像給這個(gè)儲(chǔ)庫(kù)裝上了“導(dǎo)航”，進(jìn)一步促進(jìn)了抗原向引流淋巴結(jié)（dLN）的輸送，那里正是T、B細(xì)胞被激活的“大本營(yíng)”。

你看，一個(gè)負(fù)責(zé)“留得住”，一個(gè)負(fù)責(zé)“送得到”，配合完美。

(這套體內(nèi)外熒光成像圖直觀展示了ZMF59如何延緩抗原清除（注射部位信號(hào)強(qiáng)），以及ZMF59/CpG如何促進(jìn)抗原向淋巴結(jié)（dLN）富集。)

第三招：高效“征兵”與“武裝”——細(xì)胞招募與抗原攝取。

“集結(jié)號(hào)”吹響了，細(xì)胞們也趕來了，下一步就是“識(shí)別敵人”并“武裝自己”。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，ZMF59/CpG組合能招募更多樣化的免疫細(xì)胞到注射部位，包括單核細(xì)胞、單核來源樹突狀細(xì)胞（moDC）等專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞。更重要的是，這些細(xì)胞對(duì)熒光標(biāo)記的抗原（gE）和佐劑（ZMF59, CpG）的攝取率也最高，尤其是能同時(shí)攝取抗原和兩種佐劑的“三陽性”細(xì)胞，在ZMF59/CpG組里數(shù)量顯著占優(yōu)。

這意味著，更多的免疫細(xì)胞被“武裝”起來，帶著完整的“敵情”（抗原+佐劑信號(hào)）前往淋巴結(jié)匯報(bào)，啟動(dòng)的免疫反應(yīng)自然更猛烈。

(這些動(dòng)態(tài)曲線圖揭示了免疫細(xì)胞在注射部位的招募和抗原攝取動(dòng)力學(xué)，ZMF59/CpG組在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)和細(xì)胞類型上展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。)

四、安全與未來：不只是效果好那么簡(jiǎn)單

效果猛，萬一副作用也猛怎么辦？放心，研究者把安全性也查了個(gè)底掉。監(jiān)測(cè)體重、體溫，都沒發(fā)現(xiàn)異常波動(dòng)。關(guān)鍵是對(duì)比了組織病理，ZMF59/CpG在注射部位引起的炎癥反應(yīng)，比含有QS-21的組別要輕。

最直接的是溶血實(shí)驗(yàn)：?jiǎn)为?dú)用QS-21，在低濃度下溶血率就能沖到70%以上；但把它和ZMF59預(yù)先混合成ZMF59/QS-21，溶血毒性直接降到16%左右。這說明ZMF59這個(gè)乳劑，本身可能就對(duì)QS-21的毒性有緩沖或屏蔽作用。雖然本研究主打ZMF59/CpG，但這個(gè)發(fā)現(xiàn)也暗示了ZMF59作為平臺(tái)，在改善其他有毒性佐劑的安全性方面或許大有可為。

所以，總結(jié)起來，ZMF59/CpG這個(gè)新搭檔，靠的不是單一的“神藥”，而是一套互補(bǔ)的機(jī)制：ZMF59打造免疫微環(huán)境和抗原儲(chǔ)庫(kù)，CpG發(fā)出警報(bào)信號(hào)并促進(jìn)淋巴輸送，兩者相加，產(chǎn)生了1+1>2的免疫效果，同時(shí)憑借更簡(jiǎn)單的成分（特別是避免了QS-21）獲得了更好的安全邊際。

五、寫在最后：新星升起，未來可期

這篇研究的價(jià)值，不僅僅在于提出了一個(gè)有潛力的AS01替代方案。它更是一次精彩的佐劑作用機(jī)制的深度展示，告訴我們一個(gè)好的疫苗佐劑系統(tǒng)應(yīng)該如何多維度、協(xié)同地調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)。據(jù)文章透露，這款ZMF59/CpG佐劑的帶狀皰疹疫苗，已經(jīng)獲得了中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件，即將與已上市的RZV開展“頭對(duì)頭”的臨床研究。

即便最終結(jié)果證明它與RZV效果相當(dāng)而非超越，其意義也非同小可。它意味著我們多了一個(gè)選擇，一個(gè)可能成本更低、生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、供應(yīng)更穩(wěn)定的選擇。這對(duì)于滿足不同醫(yī)療體系的需求，尤其是資源有限地區(qū)的公共衛(wèi)生，無疑是個(gè)好消息。疫苗的競(jìng)賽，從來不只是為了爭(zhēng)第一，更是為了讓更多人，能以更可及的方式，得到保護(hù)。

識(shí)別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請(qǐng)注明：姓名+研究方向！

本公眾號(hào)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。