基因拷貝數(shù)變異對(duì)成人認(rèn)知功能的影響

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哪些基因拷貝數(shù)變異與成人認(rèn)知功能有關(guān)？2025 AAIC最新poster有新發(fā)現(xiàn)！

撰文：吳昕睿，郁金泰

在本次“重拾記憶拼圖 醫(yī)學(xué)界帶你看AAIC”系列活動(dòng)中，我們特別推出『精選Poster解讀』欄目，攜手復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)，精選團(tuán)隊(duì)本次在AAIC上發(fā)表的15篇極具臨床與科研價(jià)值的阿爾茨海默病（AD）研究壁報(bào)進(jìn)行獨(dú)家解析，涵蓋疾病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、診療進(jìn)展等前沿領(lǐng)域。自今日起，醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道將陸續(xù)發(fā)布這15篇精選Poster的權(quán)威解讀，首期內(nèi)容現(xiàn)已上線！敬請(qǐng)您關(guān)注本系列報(bào)道，您將第一時(shí)間獲取AAIC最新研究動(dòng)態(tài)的深度解讀，與國際AD研究前沿同步！

背景

認(rèn)知功能及其關(guān)鍵代理指標(biāo)，受教育程度（educational attainment, EA）和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（socioeconomic status, SES），受到遺傳因素的強(qiáng)烈影響，并與多種健康結(jié)局密切相關(guān)。拷貝數(shù)變異（copy number variation, CNV）指長度不小于50個(gè)堿基的基因組片段缺失或重復(fù)，是結(jié)構(gòu)變異的重要組成部分。已有研究表明，CNV總體負(fù)擔(dān)與EA、SES和認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)前研究多采用候選CNV策略，聚焦于少數(shù)已知位點(diǎn)，尚缺乏在全基因組范圍內(nèi)系統(tǒng)評(píng)估CNV在EA、SES和認(rèn)知功能的遺傳結(jié)構(gòu)中的作用。本研究旨在明確全基因組范圍CNV對(duì)EA、SES和認(rèn)知功能的影響，并進(jìn)一步探索相關(guān)CNV與健康結(jié)局之間的潛在關(guān)聯(lián)。

方法

本研究的樣本來自大型前瞻性隊(duì)列UK Biobank。基因分型由Affymetrix Research Services Laboratory完成，包括49,950例UK BiLEVE Axiom芯片樣本和438,427例UK Biobank Axiom芯片樣本。我們使用PennCNV v1.0.5進(jìn)行CNV calling，隨后分別在樣本和CNV層面進(jìn)行質(zhì)控，最終保留了符合條件的305,401例White British樣本進(jìn)行主要分析。

本研究納入分析的表型包括：(1) 認(rèn)知功能測試：語言數(shù)字推理、反應(yīng)時(shí)間、匹配測試、工作記憶、符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換、數(shù)字連線和字母數(shù)字連線；(2) EA：受教育年限和停止接受教育的年齡；(3) SES：家庭收入和湯森剝奪指數(shù)。

全基因組范圍CNV水平和基因水平的關(guān)聯(lián)分析通過 PLINK 軟件完成，采用線性回歸模型，協(xié)變量包括性別、招募年齡以及前10個(gè)主成分。對(duì)于CNV水平關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的每個(gè)顯著CNV，我們計(jì)算了攜帶者與非攜帶者在EA、SES以及認(rèn)知功能測試方面的平均值，并采用Cohen’s d值評(píng)估兩組間的標(biāo)準(zhǔn)化均值差異。對(duì)于基因水平關(guān)聯(lián)分析識(shí)別出的相關(guān)基因，我們進(jìn)行了蛋白互作網(wǎng)絡(luò)和通路富集分析。最后，開展了廣泛表型關(guān)聯(lián)研究（phenome-wide association studies, PheWAS），以明確相關(guān)CNV對(duì)臨床結(jié)局和腦影像特征的影響。

結(jié)果

在包含305,401例樣本的大規(guī)模基因組范圍CNV水平關(guān)聯(lián)分析中，我們共發(fā)現(xiàn)33個(gè)與EA、SES或認(rèn)知能力顯著相關(guān)（Benjamini-Hochberg false discovery rate (BH-FDR) Q <0.01）的CNV位點(diǎn)，其中13個(gè)位點(diǎn)的拷貝數(shù)減少(2p22.2，2p16.2，2p12，3p25.3，4p15.2，5p15.33，5q21.1，8p21.3，9p21.1，11p14.3，13q12.13，17q21.31和20q13.33)與7個(gè)位點(diǎn)的拷貝數(shù)增加(3q12.2，3q23，7p22.3，8p23.1，8p23.2，17q12 (105 kb)和19q13.32)是首次被報(bào)道。

我們進(jìn)一步把CNV映射到基因（至少重疊1個(gè)外顯子）并進(jìn)行基因水平關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了929對(duì)顯著（BH-FDR Q <0.01）基因-表型關(guān)聯(lián)，涉及417個(gè)基因（其中70個(gè)基因曾在GWAS研究中報(bào)道過）。相關(guān)基因富集在神經(jīng)變性、端粒維持以及軸突導(dǎo)向等生物學(xué)途徑中。

全表型組分析重復(fù)了已知致病CNV (例如16p12.1拷貝數(shù)減少和 22q11.21拷貝數(shù)增加)的臨床表型譜，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了CNV與疾病的新關(guān)聯(lián)，例如17q12 (105 kb) 拷貝數(shù)增加與心境障礙。

結(jié)論

本研究首次系統(tǒng)描繪了EA、SES及認(rèn)知功能相關(guān)的CNV全基因組圖譜，新發(fā)現(xiàn)的候選CNV及其包含的基因?yàn)樯钊胩剿髡J(rèn)知功能及認(rèn)知障礙疾病的的生理病理機(jī)制提供了有價(jià)值的線索。

專家簡介

郁金泰 教授

• 國家高層次人才特聘教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任。
  

• 國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）認(rèn)知障礙方向帶頭人，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理與行為學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年副主委。

  長期從事阿爾茨海默病的防診治臨床和研究工作，主持科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、教育部中央高校科技領(lǐng)軍人才團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上和重大計(jì)劃項(xiàng)目等，牽頭制定了阿爾茨海默病循證預(yù)防國際方案，成果以通訊作者身份發(fā)表在Cell，Nature Human Behaviour（7篇），Nature Aging（2篇），Nature Mental Health（3篇），Lancet Neurology等權(quán)威期刊。
  

• 榮獲中華青年科技獎(jiǎng)和省部級(jí)自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)

[1]WU X R, WU B S, KANG J J, et al. Contribution of copy number variations to education, socioeconomic status and cognition from a genome-wide study of 305,401 subjects [J]. Mol Psychiatry, 2025, 30(3): 889-898.

本文審核專家：郁金泰教授

責(zé)任編輯：夢琳

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