上海
編者按：偶聯藥物通過將與靶蛋白結合的配體與功能性載荷連接，實現向特定組織或細胞精準遞送載荷的效果。據統計，2024年全球啟動了284項抗體偶聯藥物（ADC）臨床試驗，比2023年增加了100多項，圍繞ADC分子設計的前沿研究也在持續深入；同時，多種新興偶聯技術也在不斷涌現。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了為寡核苷酸、多肽及復雜化學偶聯藥物開發提供一體化服務的CRDMO平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發及商業化生產的全生命周期，尤其借助藥明康德在化學業務方面的豐富經驗，為賦能新一代偶聯療法奠定了堅實基礎。本文將分享2025年至今，偶聯藥物領域多項值得關注的前沿進展。
ADC優化&追蹤新策略
ADC是一類極具前景的抗腫瘤治療藥物，其設計結合了抗體的高度選擇性與細胞毒性藥物的高效殺傷力。相較于傳統化療藥物"無差別攻擊"的模式，ADC能顯著提高腫瘤局部藥物濃度，同時降低全身毒性。不過，腫瘤異質性和耐藥性發展等因素的存在使得ADC療效仍面臨挑戰。
針對這一挑戰，一項發表于
ACS Medicinal Chemistry Letters的研究結合了位點選擇性偶聯技術，開發出一種高效穩定的雙載荷ADC。該研究以曲妥珠單抗為模型，合成的ADC同時搭載單甲基澳瑞他汀E（MMAE）和deruxtecan兩種細胞毒性藥物。在后續實驗中，這款雙載荷ADC均表現出優于傳統ADC的治療效果，包括在體外展現出更強的細胞毒性，在小鼠腫瘤模型中也呈現出更顯著的體內腫瘤抑制效果，為增強ADC療效提供了新途徑
除了分子設計，ADC的實時評估與監測技術也在不斷發展。ADC實時成像技術為評估腫瘤靶向特異性、監測治療效果及檢測可能引發不良反應的脫靶現象提供了重要見解。一項發表于
Journal of Medicinal Chemistry的 研究就開發出一種基于特定染料的多功能熒光平臺，該染料可偶聯至IgG1抗體以生成熒光ADC。借助近紅外光學成像技術，實現了對ADC分子的長期追蹤。在概念驗證中，研究團隊合成了一種攜帶染料熒光團的ADC，單次注射后可在一個多月內進行追蹤監測，展示出長期治療的潛力。
追蹤ADC在腫瘤內靶向釋藥的過程，對于優化ADC設計、提升療效至關重要，但這一目標受到了成像技術分辨率與時空精度的限制。為突破這一瓶頸，另一項近期研究開發了一種創新熒光串聯探針系統，可同步報告ADC的兩項核心信息：ADC在細胞內的位置與藥物釋放狀態。
這項探針技術基于體內的pH值變化進行設計。隨著ADC在細胞內轉運，熒光信號會隨環境酸化而開啟，從而指示其所在的細胞區室。通過熒光的開啟或關閉，還可以監測載荷釋放的過程。這一設計實現了對ADC細胞內運輸與藥物釋放全過程的實時可視化追蹤。利用該探針，研究團隊還發現了一個重要現象：ADC到達溶酶體后，其藥物釋放仍需要一定的"停留時間"，這一發現為優化ADC設計提供了依據——例如，可通過調整連接子穩定性或溶酶體滯留能力，平衡藥物釋放效率與脫靶風險。根據論文，藥明康德研發化學服務部為該研究提供了賦能。
抗體-多肽偶聯物進展
將ADC中效應分子替換為多肽，形成了一類綜合了抗體和多肽藥物優勢的新型偶聯技術——抗體-多肽偶聯物（peptide-antibody conjugate）。近日，一項發表于
Nature Metabolism的研究深入探索了一種抑制GIPR、同時激活GLP-1R的抗體-多肽偶聯物（GIPR-Ab/GLP-1）發揮減重作用的機制。
圖片來源：123RF
研究人員發現，該偶聯物在保留了中樞GIPR和GLP-1R靶點完整功能的肥胖小鼠中導致體重顯著下降。在缺失中樞GIPR的小鼠中，減重效果明顯減弱；而GLP-1類似物在這類小鼠中反而展現出增強的減重效應。這提示中樞GIPR在某種程度上可能限制了GLP-1通路的作用。此外，GIPR-Ab/GLP-1能夠穿過血腦屏障，激活下丘腦等參與食欲調控的腦區，進一步支持了其中樞作用機制。這項研究不僅揭示了GIPR-Ab/GLP-1在中樞的靶點和作用機制，也強調了中樞GIPR與GLP-1R協同調控體重的必要性，為未來優化減肥藥物設計奠定了基礎。
抗體-多肽偶聯物的另一個重要應用場景是癌癥治療。一篇
ChemMedChem研究論文將環狀RGD（cRGD）肽與抗體偶聯，開發了一種新型整合素靶向嵌合體（ITAC）。這項技術利用癌細胞中高表達的整合素介導靶蛋白的溶酶體降解。研究顯示，ITAC平臺不僅能降解可溶性蛋白，也能有效清除癌細胞膜上的EGFR等膜蛋白，且在癌細胞中的降解效率明顯高于正常細胞，顯示出優異的癌癥選擇性。這一策略結合了抗體的高特異性和cRGD肽對癌細胞的靶向能力，展現出成為新型癌癥治療工具的潛力。
新型偶聯技術涌現
除了用多肽替代效應分子的策略，近期多項研究還展示了一系列偶聯新技術。例如，一項發表于
Nature Cancer的研究受微生物啟發，開發出一種抗體-毒素偶聯物（antibody–toxin conjugate, ATC）。該療法突破傳統ADC直接殺傷腫瘤的策略，雙管齊下激活全身性抗腫瘤免疫：一方面通過抗CD47抗體阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸信號，促使巨噬細胞吞噬腫瘤；另一方面借助李斯特菌毒素在吞噬溶酶體膜形成孔道，促進腫瘤抗原逃逸至胞質，激活抗原交叉呈遞和天然免疫傳感器。臨床前研究顯示，該療法在乳腺癌和黑色素瘤模型中顯著抑制了原發灶和轉移灶生長，延長了生存期。該成果為開發兼具靶向精度與免疫記憶效應的抗癌療法開辟了新方向。
圖片來源：123RF
多聚唾液酸（PSA）是一種最早在病原菌表面發現的多糖分子，PSA修飾可以延長藥物在血液中的循環時間，提升藥物靶向遞送的效果。近日，一篇
Nature Biotechnology論文提出了利用PSA治療“超級細菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新策略。研究團隊將金黃色葡萄球菌壁磷壁酸單克隆抗體的抗原結合片段與PSA偶聯，開發出一種抗體-PSA偶聯物（APC）。APC能夠在體內外環境中主動靶向MRSA，并誘導其發生鈣化，通過阻礙MRSA的能量代謝和多種代謝途徑來消除細菌，為治療耐藥菌引發的難治性感染提供了潛在療法
另一項名為巨噬細胞-藥物偶聯物（macrophage-drug conjugates, MDC）的偶聯策略，為膠質母細胞瘤的治療帶來了新的希望。目前，膠質母細胞瘤的治療面臨著藥物精準遞送，以及免疫排斥的挑戰。MDC平臺利用巨噬細胞負載鐵蛋白-藥物偶聯物，應用于膠質母細胞瘤后，藥物通過鐵結合蛋白從巨噬細胞轉移至膠質瘤細胞，實現了高效的細胞接觸依賴性載荷轉移。在小鼠實驗中，該療法將膠質母細胞瘤由“冷”轉“熱”，成功減小了腫瘤體積、延長了小鼠生存期，展現出治療前景。
從ADC的優化到偶聯策略的創新，如今偶聯藥物正展現出巨大的臨床潛力。期待隨著這些新技術的完善與應用，偶聯技術將為癌癥多種等疾病患者帶來安全有效的治療選擇。
歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
