Pharmaceuticals 丨李慧博/趙榮生團(tuán)隊(duì)/朱依諄團(tuán)隊(duì)：PD-1抑制劑誘發(fā)免疫相關(guān)結(jié)腸炎的病例報(bào)告與機(jī)制探討

編者按：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的應(yīng)用為腫瘤治療帶來(lái)革命性進(jìn)展，但其引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。胃腸道irAEs中，免疫相關(guān)結(jié)腸炎（ir-colitis）若處理不及時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。近期，北京大學(xué)第三醫(yī)院李慧博、趙榮生教授團(tuán)隊(duì)、朱依諄講座教授在《Pharmaceuticals》發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，通過(guò)一例信迪利單抗誘導(dǎo)的3級(jí)ir-colitis病例，系統(tǒng)闡述了其發(fā)病機(jī)制、臨床特征及多學(xué)科管理策略。該研究為臨床識(shí)別和管理ir-colitis提供了重要依據(jù)，凸顯了藥師在免疫治療安全管理中的關(guān)鍵作用。李慧博為本文共同第一作者，趙榮生教授、澳門科技大學(xué)朱依諄院士為本文共同通訊作者。

研究背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，顯著改善多種晚期腫瘤患者的生存預(yù)后。然而，irAEs的發(fā)生限制了其臨床應(yīng)用，其中ir-colitis是最常見(jiàn)的胃腸道毒性之一。信迪利單抗作為一種國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，雖具有良好的抗腫瘤活性，但其引發(fā)的ir-colitis報(bào)道較少，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化管理方案。本研究通過(guò)詳細(xì)報(bào)道一例晚期子宮內(nèi)膜癌患者接受信迪利單抗治療后發(fā)生的3級(jí)ir-colitis，旨在提高臨床對(duì)該并發(fā)癥的認(rèn)知和管理水平。

病例簡(jiǎn)介

患者為68歲女性，2018年9月診斷為IIIA期中低分化子宮內(nèi)膜腺癌，行腹腔鏡根治術(shù)后接受20周期紫杉醇+卡鉑化療。2023年8月腫瘤復(fù)發(fā)后接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療，10天后出現(xiàn)1級(jí)腹瀉（3次/日，量約400 mL），自行緩解。考慮到卡瑞利珠單抗的腸道免疫擾動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)免疫治療換用信迪利單抗。

2023年10月23日（信迪利單抗給藥后40天），患者出現(xiàn)腹瀉加重，從黃色成形便（5～10次/日）進(jìn)展為黃色水樣便（10～15次/日），伴間歇性發(fā)熱（最高37.7℃）和臍周絞痛。蒙脫石散、地衣芽孢桿菌治療無(wú)效。10天后出現(xiàn)膿血便（無(wú)黏液），左氧氟沙星治療5天仍無(wú)改善。17天后癥狀進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為水樣血便（10～16次/日），每日總量1000-1500 mL，含血量約10 mL。

診治過(guò)程

2023年11月13日患者入院時(shí)生命體征平穩(wěn)，但腸鳴音亢進(jìn)（6次/分）。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示糞便鈣衛(wèi)蛋白顯著升高（183.23 μg/g），C反應(yīng)蛋白（18 mg/L）、IL-8（36.65 pg/mL）、IL-9（1.81 pg/mL）和G-CSF（12.38 pg/mL）水平升高，提示腸道炎癥活動(dòng)。淋巴細(xì)胞亞群分析顯示CD4/CD8比值降低（0.65），CD3+ T細(xì)胞（272.43 cells/μL）、CD4+ T細(xì)胞（105.34 cells/μL）、CD8+ T細(xì)胞（161.19 cells/μL）和CD19+ B細(xì)胞（68.31 cells/μL）計(jì)數(shù)均顯著下降，表明免疫功能受損。艱難梭菌毒素、ANA、T-SPOT檢測(cè)均為陰性。

結(jié)腸鏡檢查顯示從回腸末端至結(jié)腸廣泛黏膜水腫，伴痙攣、假膜形成和易出血的脆弱黏膜。病理檢查證實(shí)結(jié)腸炎癥改變，表現(xiàn)為黏膜糜爛、組織壞死和炎性滲出，符合免疫相關(guān)結(jié)腸炎特征。

圖1. 電子結(jié)腸鏡檢查和病理圖像

初始給予頭孢哌酮+甲硝唑抗感染、蒙脫石散止瀉、雙歧三聯(lián)活菌調(diào)節(jié)腸道菌群，但腹瀉仍持續(xù)（15～20次/日）。11月17日開(kāi)始靜脈甲基潑尼松龍40 mg/日，3天后癥狀無(wú)改善。經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）會(huì)診，臨床藥師根據(jù)NCCN指南建議將激素加量至1-2 mg/kg/日。11月20日起給予甲基潑尼松龍40 mg每日兩次（總量80 mg/日），并計(jì)劃4-6周內(nèi)逐漸減量。同時(shí)實(shí)施禁食、營(yíng)養(yǎng)支持（目標(biāo)熱量1560 kcal/日，蛋白質(zhì)1-1.5 g/kg/日）和預(yù)防性復(fù)方新諾明治療。

圖2. 腹瀉嚴(yán)重程度與治療時(shí)間線的相關(guān)性

激素加量1天后患者排便次數(shù)降至<10次/日，6天后降至0-5次/日（總量0-500 mL/日），12月5日腹瀉完全緩解。隨訪顯示：出院6周時(shí)每日3～4次黃色糊便，糞隱血陽(yáng)性；14周時(shí)每日1～2次黃色軟便，糞隱血仍陽(yáng)性；1年時(shí)每日0-2次正常排便，糞隱血陰性，無(wú)結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。

不良反應(yīng)評(píng)估

應(yīng)用Naranjo不良反應(yīng)概率量表評(píng)分為6分，表明信迪利單抗與不良事件存在"很可能"關(guān)聯(lián)。患者此前接受卡瑞利珠單抗時(shí)曾出現(xiàn)1級(jí)自限性腹瀉，提示對(duì)ICI胃腸道毒性的易感性。

機(jī)制探討

研究從免疫學(xué)角度深入分析了ir-colitis的發(fā)病機(jī)制。信迪利單抗作為全人源化IgG4單抗，通過(guò)高親和力結(jié)合PD-1的FG環(huán)區(qū)，阻斷PD-1/PD-L1通路。正常情況下該通路抑制TCR介導(dǎo)的炎癥因子表達(dá)，維持外周免疫耐受。PD-1抑制劑可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）活化，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能。在ir-colitis患者中，結(jié)腸黏膜可見(jiàn)CD8+組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm）浸潤(rùn)，分化為分泌IFN-γ和TNF-α的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。同時(shí)Treg功能異常導(dǎo)致IL-10和TGF-β分泌減少，促進(jìn)促炎性Th1和Th17細(xì)胞擴(kuò)增，增加黏膜IL-17水平及TNF-α、IL-6、CXCL9、CXCL10等趨化因子表達(dá)。

組織病理學(xué)上，ir-colitis的特征是結(jié)腸隱窩上皮細(xì)胞凋亡增加?；罨疌D8+ CTL通過(guò)Fas/FasL信號(hào)通路（caspase-8依賴性外源性凋亡）和穿孔素-顆粒酶B軸（caspase-3依賴性內(nèi)源性凋亡）誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡。PD-1抑制劑還可能產(chǎn)生針對(duì)整合素αVβ6的自身抗體，進(jìn)一步破壞上皮完整性。

隨著腸道屏障受損，腔內(nèi)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物易位至固有層，激活先天免疫細(xì)胞，引發(fā)彌漫性黏膜炎癥。研究顯示ICI誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者腸道菌群多樣性顯著降低，特別是Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides fragilis相對(duì)豐度下降。F. prausnitzii通過(guò)產(chǎn)生丁酸等短鏈脂肪酸維持結(jié)腸黏膜完整性，B. fragilis則通過(guò)莢膜多糖A誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用。免疫失調(diào)、上皮損傷和微生物易位共同導(dǎo)致吸收功能受損、血管通透性增加和微血管損傷，臨床表現(xiàn)為水樣腹瀉、血便、黏液便和腹痛。

圖3.ir-colitis的發(fā)病機(jī)制

危險(xiǎn)因素分析

PD-1抑制劑誘發(fā)結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)受多種因素影響：聯(lián)合CTLA-4抑制劑時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)30%；不同PD-1抑制劑間存在差異：信迪利單抗（3.1%）、卡瑞利珠單抗（3.2%）；黑色素瘤患者風(fēng)險(xiǎn)高于非小細(xì)胞肺癌；既往有自身免疫疾病者發(fā)生率可達(dá)40%；男性占比53.5%，女性33.2%。

治療策略

根據(jù)國(guó)際指南推薦，1級(jí)ir-colitis采用洛哌丁胺、阿托品等對(duì)癥處理；2級(jí)首選布地奈德（9 mg/日）或系統(tǒng)性激素（1 mg/kg/日）；3級(jí)以上需立即停用ICI，住院接受靜脈激素治療（甲基潑尼松龍1-2 mg/kg/日）。對(duì)激素難治性病例（高達(dá)60%），需升級(jí)至生物制劑：英夫利西單抗（5 mg/kg）或維多珠單抗（α4β7整合素拮抗劑）為一線選擇，烏司奴單抗（IL-12/IL-23抑制劑）對(duì)部分難治性病例有效。

圖4.PD-1抑制劑相關(guān)免疫不良事件發(fā)生率及ir-colitis的多學(xué)科管理

新興療法包括JAK抑制劑和微生物靶向干預(yù)。托法替布（10 mg每日兩次）在激素難治性IBD中達(dá)到75%臨床緩解率，烏帕替尼（45 mg/日）在重癥病例中顯示快速療效。糞便微生物移植（FMT）在4周內(nèi)實(shí)現(xiàn)58%臨床緩解率，已成為挽救性治療選擇。

結(jié)論

信迪利單抗誘導(dǎo)的ir-colitis是腫瘤免疫治療中嚴(yán)重但易被忽視的并發(fā)癥。早期識(shí)別、多學(xué)科協(xié)作和規(guī)范治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。未來(lái)需進(jìn)一步研究ir-colitis的分子機(jī)制，優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層模型，并探索靶向治療策略，以實(shí)現(xiàn)免疫治療效益風(fēng)險(xiǎn)比的最大化。本研究為臨床管理ICI相關(guān)胃腸道毒性提供了重要參考，推動(dòng)了腫瘤免疫治療安全性的提升。

注：本研究由北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目資助BYSYZD2022022;北京大學(xué)第三醫(yī)院優(yōu)秀人才回國(guó)科研基金B(yǎng)YSYLXHG2024010;北京市自然科學(xué)基金L252178;國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目72474013;澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金資助

參考文獻(xiàn)：Li, H.; Pan, Y.; Liu, W.;Zhang, H.; Tian, X.; Zhao, R.; Zhu, Y.Z.From Innovation to Complication: A Case Report and Review on ImmuneRelated Colitis Induced by ICIs.Pharmaceuticals 2025, 18, 1211.https://doi.org/10.3390/ph18081211

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