科普 | 逆轉(zhuǎn)大腦衰老？最新突破背后，是它們的巨大犧牲

2025年8月19日，《Nature Aging》雜志發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究。科學(xué)家通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一種名為FTL1的蛋白可能是調(diào)控大腦衰老的“主開(kāi)關(guān)”。降低老年小鼠腦中FTL1蛋白水平后，其大腦功能和精神記憶力竟能恢復(fù)年輕狀態(tài)。這不僅是“延緩”衰老，更是“逆轉(zhuǎn)”衰老，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在此發(fā)現(xiàn)中起了決定性作用。

鏈接：doi.org/10.1038/s43587-025-00940-z

小鼠：生命科學(xué)的“翻譯官”

文/ 萬(wàn)穎寒

提到鼠，可能大多數(shù)人想到的是那句“老鼠過(guò)街，人人喊打”。的確，老鼠有時(shí)會(huì)啃食糧食、破壞家具、傳播疾病，給我們的生活帶來(lái)不少麻煩。然而，老鼠還有另外一面，它們充滿(mǎn)智慧與適應(yīng)力，甚至能在實(shí)驗(yàn)室里成為科學(xué)研究的重要工具——它們仿佛優(yōu)秀的“翻譯官”，將一些難以直接在人類(lèi)身上呈現(xiàn)的現(xiàn)象“復(fù)制”在自己身上，從而幫助科學(xué)家“破譯”生命科學(xué)的種種奧秘。

“疾病小偵探”

想象一下，如果科學(xué)家能在一個(gè)“迷你世界”中模擬出各種人類(lèi)疾病，那會(huì)是多么酷的一件事！小鼠，正是實(shí)現(xiàn)這個(gè)夢(mèng)想的好幫手。科學(xué)家能夠在小鼠身上開(kāi)展疾病模型與機(jī)制研究、藥物研發(fā)與測(cè)試、免疫學(xué)研究與疫苗開(kāi)發(fā)、行為學(xué)與認(rèn)知研究，等等。

小鼠因其生理和遺傳特性與人類(lèi)相似，已成為構(gòu)建人類(lèi)疾病動(dòng)物模型、研究人類(lèi)基因功能的理想選擇。你可能難以想象：與人類(lèi)體形天差地別的小鼠，竟是人類(lèi)科學(xué)研究的得力助手和重要工具！

例如，在胚胎發(fā)育的過(guò)程中，小鼠和人類(lèi)都會(huì)經(jīng)歷3個(gè)關(guān)鍵階段——從受精卵到囊胚，再到胚胎著床。在這個(gè)過(guò)程中，無(wú)論是小鼠還是人類(lèi)的細(xì)胞分裂和定位都遵循類(lèi)似的模式，為胚胎后續(xù)的發(fā)育進(jìn)程奠定了基礎(chǔ)。此外，小鼠是僅次于黑猩猩的與人類(lèi)同源性“第二高”的物種。研究表明，小鼠和人類(lèi)的基因序列的相似度高達(dá)90%，這意味著小鼠和人類(lèi)的基因組中有大量基因在發(fā)揮相似的功能。

“小演員”

助力行為學(xué)研究

小鼠不會(huì)說(shuō)話(huà)，能夠做出的表情也有限，在小鼠身上“復(fù)制”出各種疾病后，如何驗(yàn)證它們的患病狀態(tài)呢？

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)作為研究生物體外部活動(dòng)與內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制的關(guān)聯(lián)的手段，正是破解動(dòng)物模型評(píng)估的關(guān)鍵工具。當(dāng)人類(lèi)疾病在小鼠身上被模擬時(shí)，盡管小鼠無(wú)法通過(guò)語(yǔ)言或表情直接溝通，但行為學(xué)實(shí)驗(yàn)可以通過(guò)系統(tǒng)量化動(dòng)物在特定環(huán)境中的自發(fā)反應(yīng)（如探索、逃避、社交）和任務(wù)執(zhí)行能力（如學(xué)習(xí)記憶、決策判斷），將抽象病理轉(zhuǎn)化為可觀測(cè)的“行為語(yǔ)言”。

阿爾茨海默病鼠

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，患者表現(xiàn)出語(yǔ)言、視覺(jué)空間技能下降，以及情感或人格改變，進(jìn)而影響社會(huì)活動(dòng)，給患者及其家人帶來(lái)了諸多痛苦。當(dāng)小鼠患上了阿爾茨海默病，科學(xué)家該怎么對(duì)其進(jìn)行評(píng)估呢？科學(xué)家巧妙地利用了小鼠“天生會(huì)游泳，卻厭惡水環(huán)境”的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出了水迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。

水迷宮實(shí)驗(yàn)就像我們平時(shí)玩的迷宮游戲一樣，需要參與者通過(guò)識(shí)別線索、避開(kāi)障礙來(lái)找到出口。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是考察小鼠的視覺(jué)空間技能，包括空間學(xué)習(xí)和記憶功能。具體來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)者會(huì)將小鼠放入一個(gè)圓形的水池中，水池的4個(gè)象限里放置著不同形狀和顏色的標(biāo)記物，這些標(biāo)記物就是迷宮中的空間線索。小鼠的任務(wù)是學(xué)習(xí)并記住這些線索，以便找到隱藏在水下的平臺(tái)。通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家可以觀察小鼠在尋找平臺(tái)過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)軌跡，記錄其尋找平臺(tái)的潛伏期、上臺(tái)后的停留時(shí)間等。這些多維度行為參數(shù)結(jié)合海馬依賴(lài)性空間導(dǎo)航的生物學(xué)原理，構(gòu)成了阿爾茨海默病模型鼠認(rèn)知損傷的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估體系，為模擬人類(lèi)情景記憶衰退提供關(guān)鍵表型證據(jù)。

阿爾茨海默病鼠在水迷宮中的表現(xiàn)比較糟糕，在尋找平臺(tái)時(shí)會(huì)顯得特別困難，運(yùn)動(dòng)軌跡雜亂無(wú)章，甚至可能根本找不到平臺(tái)，即使上了平臺(tái)也可能又下臺(tái)，確實(shí)展現(xiàn)出了“小鼠阿爾茨海默病”的癥狀。

抑郁鼠

在動(dòng)畫(huà)片《頭腦特工隊(duì)》中，主角“萊莉”的頭腦里居住著5個(gè)掌管情緒的小人——“樂(lè)樂(lè)”“憂(yōu)憂(yōu)”“懼懼”“厭厭”和“怒怒”，他們分別代表著快樂(lè)、悲傷、恐懼、厭惡和憤怒5種基本情緒。其中，“憂(yōu)憂(yōu)”作為悲傷情緒的化身，總是顯得情緒低落，仿佛一直處于抑郁的狀態(tài)。那么，抑郁是如何發(fā)生的呢？

抑郁就像心靈籠罩了一層迷霧，它與我們大腦中的“快樂(lè)信使”——5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的失衡有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。為了揭示抑郁的緣由，科學(xué)家通過(guò)特殊手段讓小鼠形成“抑郁樣”狀態(tài)，并設(shè)計(jì)了一系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估“抑郁鼠”的患病程度，諸如強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、糖水偏好實(shí)驗(yàn)等。

強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)的原理相似，通過(guò)給小鼠制造一個(gè)惡劣的環(huán)境（如水環(huán)境、倒掛環(huán)境），并讓其在此環(huán)境中待上一段時(shí)間，以此觀察小鼠的抑郁癥狀。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，正常小鼠的求生意識(shí)很強(qiáng)，會(huì)不停地游動(dòng)來(lái)尋找“陸地”，但抑郁鼠會(huì)早早地就放棄掙扎，漂浮在水面上。類(lèi)似地，在懸尾實(shí)驗(yàn)中，抑郁鼠很快就放棄了抵抗，靜靜地被膠帶懸掛在橫梁上，出現(xiàn)類(lèi)似鐘擺的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。在糖水偏好實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，盡管小鼠天生對(duì)甜食有著濃厚的喜愛(ài)，但抑郁鼠會(huì)因?yàn)樵愀獾男那槎霈F(xiàn)快感缺失的現(xiàn)象，對(duì)糖水的偏好明顯降低，不再像往常那樣對(duì)甜食充滿(mǎn)熱情。

這些實(shí)驗(yàn)就像是為小鼠設(shè)置的一個(gè)個(gè)挑戰(zhàn)賽，科學(xué)家通過(guò)觀察、分析、評(píng)估它們?cè)谶@些“賽事”中的表現(xiàn)，深入理解抑郁行為帶給人類(lèi)的影響。

小鼠，不論是充當(dāng)“疾病小偵探”還是行為學(xué)研究中的“小演員”，都表現(xiàn)得得心應(yīng)手。小身材的小鼠擁有大大的本領(lǐng)，它們用自己的方式為人類(lèi)打開(kāi)了通往科學(xué)真理的大門(mén)。讓我們繼續(xù)攜手這些“小小探險(xiǎn)家”，共同在科學(xué)的道路上勇往直前，為人類(lèi)的健康與福祉貢獻(xiàn)更多的力量。

作者介紹

萬(wàn)穎寒，供職于上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心。上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科普志愿者服務(wù)隊(duì)隊(duì)長(zhǎng)，上海生命健康張江科技志愿服務(wù)聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)，華東師范大學(xué)附屬盧灣輔讀實(shí)驗(yàn)學(xué)校科技副校長(zhǎng)，主持或參與國(guó)家及省部級(jí)課題多項(xiàng)。

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2025年《科學(xué)畫(huà)報(bào)》