系統(tǒng)盤點PD-1/IL-2眾生相，誰會成為下一個IBI363？

2025年7月24日，羅氏制藥發(fā)布公告，從管線中剔除了7款產(chǎn)品，其中一款就是PD-1抗體/IL-2融合蛋白RG6279。這款產(chǎn)品在2020年便進入Ⅰ期臨床，一直未披露人體數(shù)據(jù)，隱隱就給人一種不太妙的感覺。RG6279是繼RG7813（CEA抗體/IL-2）、RG7461（FAP抗體/IL-2）之后，羅氏停掉的第3款臨床階段IL-2資產(chǎn)。至此，羅氏腫瘤細胞靶向、腫瘤微環(huán)境靶向和免疫細胞靶向IL-2三條路線全部失敗，暫時退出了IL-2之爭。

與之相反，信達生物的PD-1抗體/IL-2融合蛋白IBI363則一路高歌猛進，氣勢如虹。2025年3月3日，IBI363單藥治療對比帕博利珠單抗（Keytruda?）的關(guān)鍵注冊研究完成首例受試者給藥，用于治療在既往未經(jīng)過系統(tǒng)性治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性黏膜型及肢端型黑色素瘤。之后，在2025年ASCO會議中披露的非小細胞肺癌數(shù)據(jù)（NSCLC）更是一鳴驚人。2025年8月25日，IBI363的首個全球III期臨床研究（MarsLight-11）的IND申請獲美國FDA批準，用于治療免疫耐藥的鱗狀NSCLC患者。除此以外，還有多項Ib/II期臨床試驗正在評估IBI363單藥及聯(lián)合用藥用于治療一線NSCLC、一線結(jié)直腸癌以及其他瘤種，包括鉑類耐藥卵巢癌、EGFR陽性NSCLC和非鱗狀NSCLC的新輔助治療。

IBI363的“爆火”，讓信達生物的市值沖上1700億的同時，也讓飽經(jīng)風霜的IL-2賽道燃起一股新的希望，使得PD-1/IL-2成為資本和市場追逐的新寵。不過，IBI363這個分子設(shè)計有一定的獨特性和比較高的挑戰(zhàn)性。誰最有可能成為下一個IBI363呢？

本文擬對目前在研的PD-1/IL-2分子進行梳理和討論。下表總結(jié)了目前全球在研的一些PD-1/IL-2分子基本情況。關(guān)于IL-2的基本情況之前有過詳細介紹，可以參見一文。

PD-1/IL-2這類分子可以從三個維度分析。第一個維度是整體結(jié)構(gòu)，按照PD-1抗體:IL-2分子的比例，有1:1、2:1、2:2三種。第二個維度是PD-1抗體這端的開發(fā)思路，從PD-1/PD-L1阻斷角度，分為阻斷型和非阻斷型兩類；從抗體形式角度，則分為Fab、納米抗體、ScFv。第三個維度是IL-2這端，分為天然IL-2，α受體偏向型和βγ受體偏向型三類。當然，這其中又涉及一些技術(shù)變化，有的公司為盡可能減少IL-2在外周的暴露，降低潛在毒性，采用的IL-2前藥形式。有的則保留的原型藥形式。我們嘗試通過這些細節(jié)給出目前處于臨床階段的PD-1/IL-2分子的畫像。

整體結(jié)構(gòu)

先看下各個分子的整體結(jié)構(gòu)，也就是第一個維度。信達生物的IBI363、科弈藥業(yè)的KY-0118、Anaveon的ANV600采用的1:1結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于IBI363和ANV600采用的Fc CH2-CH3二聚體形式，KY-0118是單體。三者在分子量方面會有差異，IBI363估計約113 KDa，ANV600約163KDa，KY-0118為67KDa。ANV600的Fab臂中，一端是PD-1抗體，一端是IL-2抗體，IL-2嵌入IL-2抗體輕鏈之中。羅氏的RG6279、君實/Anwita的AWT020和恒瑞的SHR-5495采用的2:1結(jié)構(gòu)，即雙價PD-1抗體和單價IL-2變體形式。區(qū)別是AWT020和SHR-5495采用的PD-1納米抗體，另外一個用的Fab。再生元的REGN10597、博致生物的PTX-912、TEVA/復星藥業(yè)的TEV-278則采用2:2的對稱架構(gòu)。不過，三者之間的區(qū)別還是比較大的。再生元這個分子是在PD-1抗體C端串聯(lián)了IL-2Rα（CD25）胞外區(qū)和IL-2。博致的則是在C端先串聯(lián)的IL-2，后串聯(lián)的CD25，IL-2和CD25之間用一種可被基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）降解的連接子相連。所以，這兩款藥物都是前藥，前者會被細胞膜表面的CD25競爭后活化，后者則被MMP2充分處理后活化。TEVA/復星藥業(yè)這個分子是從專利中推測而來，坦白講，不是100%確定最終推向臨床的是不是這個結(jié)構(gòu)。按照這個結(jié)構(gòu)理解，并不是前藥設(shè)計，更像是比羅氏RG6279的另外一側(cè)C端增加了1個IL-2分子。

PD-1抗體特點

再看下第二個維度，即PD-1抗體的特點。目前臨床階段的大部分PD-1/IL-2分子可以阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合。而再生元、Teva/復星和Anaveon的三個分子則不具備阻斷能力，大部分抗體的結(jié)合表位位于近膜區(qū)域。二者的設(shè)計理念也比較容易理解，首先都具備PD-1靶向遞送能力，可以實現(xiàn)更多的IL-2在活化的T細胞表面的富集，并實現(xiàn)順式（cis）遞呈，增強免疫殺傷。區(qū)別在于阻斷型分子，更多是依賴單藥發(fā)揮作用，單分子即能實現(xiàn)“松剎車，加油門”的目的。非阻斷型分子則需要依賴和PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用，才能實現(xiàn)這一雙重目標。前者需要解決毒性問題，畢竟PD-1發(fā)揮藥效需要實現(xiàn)高劑量，即幾個mg/kg，這個劑量對于很多IL-2類似物是可望不可及的。后者看似不需要擔心劑量問題，但IL-2的藥效發(fā)揮明顯是劑量相關(guān)的，PD-1這端可以通過聯(lián)用解決，IL-2這端劑量太低，同樣會使藥效大打折扣。PD-1抗體形式方面，大部分還是保留的full IgG的Fab，君實和恒瑞用的納米抗體，可以用的單鏈ScFv。PD-1抗體的作用機理比較簡單，只要擁有足夠的親和力和阻斷作用，對藥效的影響應該不大。畢竟已上市的PD-1/PD-L1抗體也是多種形式都有的。

IL-2特點

最后看一下第三個維度，也是最重要的一個維度，IL-2改造。下圖是IL-2氨基酸序列，不同顏色對應與IL-2α、β、γ結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸殘基。

羅氏的RG6279在IL-2部分引入了T3A, F42A, Y45A, L72G, C125A突變，F(xiàn)42A, Y45A和L72G目的去除IL-2與α受體的結(jié)合。從點突變策略看，RG6279去除了α受體的結(jié)合，而與中等親和力受體，即βγ受體的結(jié)合能力與wild-type IL-2一致。

信達生物的IBI363從專利推測是2149這個分子，引入了T3A, N88R, S130R和IL-15B’C’環(huán)區(qū)置換，88和130這兩位氨基酸是為了降低與βγ受體的親和力。從公布的親和力數(shù)據(jù)看，與wild-type IL-2相比，α受體親和力降低約10倍，βγ受體親和力則降低近600倍，是一個弱活性的IL-2。

再生元的REGN10597的IL-2部分未做任何改造，保留的wild-type IL-2序列。

TEVA/復星醫(yī)藥合作的TEV-56278，從專利推測可能是2H7-hIgG1-LAGA-df-hIL-2（T3A/D20A/R38E/C125A）這個分子。如果是這樣，IL-2部分的4個突變中，R38E影響了與α受體的結(jié)合，D20A則影響βγ受體結(jié)合。

Anwita/君實生物的AWT020分子的IL-2部分不與α受體結(jié)合，βγ受體親和力顯著降低，大致從wild-type IL-2的7.79×10-10降低至3.46×10-7，約444倍，屬于一個non-α，βγ偏向的分子。不過，從WO2024163545A1這篇專利中看可能是A1這個蛋白，對應的IL-2改造策略是T3A, L18S, C125S, Q126E，29-40共12個氨基酸被IL-15的8個氨基酸置換。但是A1蛋白與人βγ受體親和力為12nM，與文獻（Ye et al, 2025）中公布的AWT020的親和力3.46×10-7±7.46×10-9有比較大的出入。

科弈藥業(yè)的KY-0118的IL-2部分做了兩個點突變，P65K和C125S。P65K突變基本去除了α受體結(jié)合能力，但與βγ受體的親和力不變。這點從其專利中公布的ELISA結(jié)合數(shù)據(jù)得到證實。

恒瑞的SHR-5495在IL-2部分引入了9個點突變，T3A, F42A, L72G, N26Q, N29S, N71Q, N88D, V91T, C125A。F42A和L72G可以去除IL-2與α受體的結(jié)合，N88D和V91T則可以降低與βγ受體的結(jié)合。

博致生物的PTX-912則比較有意思，IL-2部分做了R38D, K43E, C125S三個點突變，CD25部分則進行了D6R, E29K點突變。也就是IL-2部分的兩個帶正電的氨基酸R和K變成了兩個負電的D和E，CD25部分則把兩個負電的換成正電的。而天然CD25的第6和29位氨基酸依然攜帶負電，負負相斥，這就導致PTX-912即使在體內(nèi)被MMP2活化后，仍然是個non-α IL-2。

最后看下Anaveon公司的ANV600，這個分子是從該公司另外一個IL-2分子ANV419改造而來。ANV600中IL-2的βγ偏向并不是通過點突變實現(xiàn)的，而是將IL-2分子嵌入了IL-2抗體的1條輕鏈序列中，實現(xiàn)了non-α結(jié)合。IL-2部分只做了C125S點突變，理論上不影響IL-2與各受體的結(jié)合。所以，ANV600理論上是一款不結(jié)合α受體，βγ受體結(jié)合不變的分子。

“羅”“信”之爭

羅氏的RG6279和信達的IBI363一個失敗，一個則一路高歌猛進。PD-1抗體部分對藥效的影響應該不大，而且兩個分子都是采用的順式結(jié)合，與T細胞的結(jié)合范式也是類似的。兩個分子最大的區(qū)別還是來自IL-2部分，前者不結(jié)合α受體，且維持了βγ受體的天然親和力。后者則保留了很強的α受體結(jié)合能力，并大幅度降低與βγ受體親和力。

羅氏在2022年（Nature）和2023年（Oncoimmunology）連續(xù)發(fā)表兩篇文章為PD-1 cis-targeting of an IL-2Rβγ-biased IL-2的設(shè)計理念提供依據(jù)。這種設(shè)計的示意圖如下所示，PD-1抗體先結(jié)合效應T細胞，之后攜帶的IL-2順式結(jié)合IL-2 Rβγ。羅氏給出的邏輯是基于PD-1抗體成功經(jīng)驗，經(jīng)腫瘤抗原處理的PD-1+TCF-1+干細胞樣CD8+T細胞的擴增和分化對于腫瘤的殺傷至關(guān)重要。IL-2有利于生成這類干細胞，但需要借助IL-2Rα，也就是CD25，才能實現(xiàn)。融合PD-1抗體的non-α IL-2通過順式結(jié)合，可以擺脫對CD25的依賴，恢復干細胞樣CD8+ T細胞分化為更好效應細胞的能力。

信達生物2023年在Nature cancer雜志上發(fā)表了其觀點，認為保留IL-2Rα活性的野生型IL-2和IL-2Rβγ弱化的（IL-2α偏向）激動劑，能夠有效擴增腫瘤特異性CD8+T細胞（TSTs），并且比不保留α活性的“not-α”IL-2具有更好的抗腫瘤效果和安全性。腫瘤特異性CD8+T細胞共表達高水平的α受體和PD-1，即PD1+CD25+CD8+T細胞，更容易被保留α受體活性的IL-2激動劑激活。而IL-2活性的大幅降低有利于患者耐受IBI363更高的劑量，至少超過PD-1抗體的受體飽和劑量。而腫瘤中TSTs細胞高表達的α受體，又可以讓IBI363的IL-2部分在腫瘤微環(huán)境中恢復高活性。所以，羅氏率先提出了PD-1順式結(jié)合的重要性，且PD-1結(jié)合可以彌補α受體缺失帶來的IL-2活性降低。信達則認為PD-1順式結(jié)合固然重要，但α受體保留同樣重要。

羅氏的RG6279雖然未披露過臨床給藥劑量，但從類似分子，科弈藥業(yè)的KY-0118來看，臨床給藥劑量大概50μg/kg左右，說明還是受到IL-2限制，無法爬升至PD-1所需的有效劑量，比如2-3mg/kg左右。無論PD-1還是IL-2，兩個部分均未實現(xiàn)藥理活性的最大化。KY-0118的臨床藥效表現(xiàn)平平，2024年ASCO數(shù)據(jù)顯示入組21例患者，ORR為0%。從這個角度，Anaveon公司ANV600臨床也會面臨類似挑戰(zhàn)。

從目前臨床結(jié)果看，IBI363的設(shè)計理念似乎更為合理，既能通過降低IL-2活性，實現(xiàn)整體分子的高劑量遞送，達到PD-1抗體的有效治療劑量，比如3mg/kg。又因為保留了較強的α受體結(jié)合能力，使其在腫瘤微環(huán)境中借助TSTs細胞的極高豐度α恢復高IL-2活性。相當于同時解決了“充分松剎車”“油門踩到底”的問題。為什么強調(diào)劑量，因為IBI363的3mg/kg與1/1.5mg/kg劑量相比，臨床療效，無論ORR還是PFS、OS均有著本質(zhì)區(qū)別，具備明顯的量效關(guān)系。當然，從目前數(shù)據(jù)看IBI363的臨床不良反應，無論發(fā)生率還是嚴重程度都表明這個分子毒性也很大。另外，α偏向的IL-2會引起外周血Treg明顯上調(diào)，并有潛在的血管滲漏風險，對長期有效性和安全性的影響，也需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

前藥的風險

目前處于臨床階段的有兩款前藥，一款是再生元的REGN10597，一款是博致生物的PTX-912。再生元也非常認可IL-2Rα的參與對于系統(tǒng)性IL-2療法的抗腫瘤活性至關(guān)重要，并于2024年在Cell子刊上發(fā)表了相關(guān)設(shè)計和支持性數(shù)據(jù)。二者在結(jié)構(gòu)上有一定的相似之處，但實際上兩個分子有著本質(zhì)的不同。一是PD-1抗體部分，再生元用的非阻斷型，博致用的阻斷型。二是雖然都用了CD25胞外區(qū)進行掩蔽，再生元未對CD25和IL-2部分進行任何改造，僅進行了IL-2活性掩蔽，并形成跨掩蔽構(gòu)象。只有在表達CD25的細胞中才表現(xiàn)出高活性，而TSTs細胞就屬于這種類型。博致則對CD25和IL-2均進行了改造，而且二者之間用MMP2可切割連接子連接。所以，理想情況下，REGN10597充分活化后最終形態(tài)分子是無活性PD-1抗體+天然IL-2，PTX-912則是有活性PD-1抗體+non-α IL-2。REGN10597可以通過與市售PD-1抗體聯(lián)用實現(xiàn)“充分松剎車”“油門踩到底”的目標。當然，前提是瘤內(nèi)表達IL-2Rα的細胞能夠充分競爭掉REGN10597分子中的CD25，使其完全活化。

PTX-912的另外一層風險來自前藥設(shè)計中的蛋白酶連接子。前藥設(shè)計的初衷是為了規(guī)避外周毒性，希望分子能在腫瘤靶部位充分活化。目前為止，前藥在腫瘤免疫治療領(lǐng)域一直未能完成臨床概念驗證，反而接二連三的失利。失敗的主要原因是藥效比較弱。以Cytomx為例，該公司以開發(fā)抗體前藥著稱，類似博致生物，也是通過遮蔽肽和蛋白酶可切割連接子，使抗體無法與正常的組織中的抗原結(jié)合，減少副作用，在靶部位被蛋白酶切割后活化，發(fā)揮抗腫瘤作用。Cytomx與BMS合作開發(fā)過CTLA-4抗體前藥，單藥ORR為0%，聯(lián)用PD-1抗體的藥效數(shù)據(jù)也很一般，所以BMS在2023年終止了與該公司的合作。2017年，Amgen與Cytomx也合作過一款前藥，EGFR/CD3雙抗（CX-904），首付款4000萬美金。2024年披露的數(shù)據(jù)顯示，35名晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中，僅2例胰腺癌有效，其它瘤種無效，當天股價腰斬。2025年Amgen終止合作。當然，CX-904采用的可切割連接子是LSGRSDDH和ISSGLLSGRSDDH（CD3和EGFR雙遮蔽，CN111247171A），PTX-912的可切割連接子是PLGLAGSGRSDNQGA（CN119604313A），二者還是有些區(qū)別，就看后者會不會被MMP酶切割效率更高。日本武田公司的T Timothy Chen（2022）認為這類產(chǎn)品需平衡連接子敏感性：過于敏感會導致藥物被正常組織中的蛋白酶（參與傷口愈合、炎癥、感染等生理過程）非特異性激活，引發(fā)“on target-off tumor”毒性或CRS；過于保守則會導致療效不足，被迫增加劑量或延長給藥時間，可能誘發(fā)抗藥物抗體反應。2025年5月，武田制藥宣布終止了其在2021年以5.25億美元收購Maverick Therapeutics時獲得的兩個T細胞接合劑（TCE）前藥項目：TAK-186（針對EGFR，臨床Ⅱ期）和TAK-280（針對B7-H3，臨床Ⅰ期）。這兩款產(chǎn)品也是通過蛋白酶可裂解連接子設(shè)計的前藥，比如TAK-186采用的是MMP9可降解的SGGPGPAGMKGLPGS（Danielle E Dettling et al,. 2022）。武田雖未披露停止開發(fā)的原因，大概率還是藥效不及預期。

T Timothy Chen認為目前對于蛋白酶連接子仍存在認知空白：不同腫瘤類型的微環(huán)境中具體哪些蛋白酶具有活性（假設(shè)其活性存在共性），如何為特定臨床適應癥匹配“合適的蛋白酶連接子序列+腫瘤抗原靶向域”，仍是該類藥物開發(fā)的核心挑戰(zhàn)。實際上，不同瘤種的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達是存在明顯差異的，以MMP2為例，僅在頭頸鱗癌（HNSC）高表達，其它瘤種表達與鄰近正常組織類似，甚至有些瘤種中反而更低。這可能也是CX-904不同瘤種中藥效表現(xiàn)有差異的原因，如下圖所示。

doi:/10.1186/s12885-019-5768-0

Non-α, βγ受體親和力降低類型

還有一類分子雖然不結(jié)合IL-2 α受體，但同時為了降低IL-2毒性，降低了βγ受體親和力。這類分子如Anwita/君實生物的AWT020和恒瑞醫(yī)藥的SHR-5495。與前述提及的羅氏的RG6279、科弈藥業(yè)的KY-0118、Anaveon公司ANV600不同，降低βγ受體親和力至少能保證遞送更多的藥物分子進入體內(nèi)，使得PD-1抗體的作用得以加強。不過，損失的IL-2活性，在沒有α受體的協(xié)助下，卻很難通過增加的劑量補償回來。以AWT020為例，臨床前小鼠腫瘤藥效模型中，在MC38、CT26、EMT6腫瘤中看到了不錯的抗腫瘤效果。2025年ASCO數(shù)據(jù)顯示，16例晚期腫瘤患者接受了0.3、0.6、1mg/kg治療，安全性方面，出現(xiàn)≥3級的治療相關(guān)AE有：超敏反應（4級）、腹腔積血、口腔炎、糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎惡化、肢體疼痛，還有與輸液相關(guān)的反應（冷汗、關(guān)節(jié)痛、背痛、胸痛、發(fā)聲困難及呼吸困難）。12例可評估藥效的患者中，僅2例有效，且都是胸腺腫瘤。另有6例疾病穩(wěn)定。與IBI363相比，藥效談不上驚艷。當然，AWT020的數(shù)據(jù)還比較少。另外，如果將IBI363作為參照，AWT020與IL-2βγ受體的親和力與IBI363是相當?shù)模?0-7nM級別，區(qū)別是IBI363保留了相當強的α受體結(jié)合，同樣劑量下，IBI363的瘤內(nèi)活性更強。更何況AWT020目前披露的劑量（1mg/kg）未達到IBI363的3mg/kg水平。當然，AWT020含有雙價PD-1，IBI363是單價，且分子量比IBI363低一些，PD-1抗體這端的作用可能是可比的。核心區(qū)別是PD-1+加持的IL-2活性可能比不過PD-1+CD25+雙加持的IL-2活性。反觀恒瑞醫(yī)藥的SHR-5495，IND投入2400萬研發(fā)費用，2023年7月10日獲NMPA批準開展臨床研究，后續(xù)啟動了Ⅰ期臨床研究。但從恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)顯示的產(chǎn)品管線中，已經(jīng)看不到這個分子。

當然，羅氏雖然RG6279失敗了，也還未完全死心，開發(fā)了下一代候選藥物（如PD1-IL2vQ126T，PCT專利：WO2024153722A1）。Q126T突變進一步削弱了IL-2與IL-2Rγ的結(jié)合，相比前代分子降低了IL-2信號活性。羅氏依然在堅持non-α設(shè)計的理念。

最后

IBI363一路高歌猛進，后續(xù)臨床階段的在研PD-1/IL2目前看沒有一個與其類似，龍生九子，各有不同，IL-2這端的變化實在太多，需要平衡毒性和藥效之間這一矛盾。IBI363利用α受體在TSTs和外周的表達差異，一定程度上“帶毒”做出了不錯的藥效。相反，前藥技術(shù)的風險可能不在毒性，反而是能否充分釋放活性成分，釋放的成分又是否足夠有效，如何匹配合適的臨床適應癥，如博致生物的PTX912。再生元的REGN10597因選用的天然IL-2，倒不用擔心釋放的成分是否有效，風險僅在于能否充分把這些成分在瘤內(nèi)釋放出來。其它不結(jié)合α受體，又保留天然βγ受體親和力的分子，如RG6279、KY-0118、ANV600，則面臨“松剎車和加油門”均不能充分發(fā)揮作用的挑戰(zhàn)。而不結(jié)合α受體，同時降低βγ受體親和力的分子，雖然保證了剎車的充分松開，但IL-2油門這端的活性能否充分發(fā)揮尚未可知。下表對目前臨床階段在研的PD-1/IL-2分子做了詳細的對比和匯總。

參考資料：

各公司官網(wǎng)及專利

Ye et al.,2025

Laura Codarri Deak et al.,2022

Weiwei Wu et al.,2023

Jiaxi Wu et al., 2024

Patrizia Murera et al., 2024

Emily Gobin et al., 2019

T Timothy Chen, 2022

Danielle E Dettling et al,. 2022

http://novatim-zj.cn/show-28-32-1.html

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e14505

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e14500