康方又一關

李昀 韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

康方依沃西三期試驗的數據，又面臨一個關卡。

9月7日，康方合作方Summit Therapeutics在世界肺癌大會（WCLC 2025）上發布了依沃西（代號AK112）HARMONi試驗最新一期的隨訪數據，更新了OS HR（總生存期的風險比，和已有標準療法或頭對頭對比組的患者死亡概率之比，越小越好）數據，并公開了PFS（無進展生存期）數據中國和歐美亞組的具體情況。

數據發布后，9月8日，港股開盤后康方生物股價一路下挫，午后有所回升，最終收跌7.89%。

市場的負面解讀是，隨訪數據的OS仍沒有達到統計學的顯著值，美國FDA能否批準上市成謎；且PFS的中國和歐美亞組差異較大，中國患者人數遠超歐美亞組，懷疑中國數據的可重復性。

一位美國臨床專家看到最新數據后，極其驚訝：“很少看到（中美亞組）差異那么大，舉個例子，除非刻意的把老年人和中年人挑選出來比較，但這顯然不是這種情況。而且這是一個免疫藥，又不是基因手段治療的藥物，更不太可能出現這種情況。”

數據差異過大？

最新數據顯示，當中位隨訪時間至13.7個月時，西方患者數據成熟度提升。HARMONi研究OS的HR縮小至0.78，亞組分析，北美人群HR值0.7，歐美人群總體HR 0.84，亞洲人群HR 0.76。

三組人群HR的差異值，如果按照行業普遍標準來看的話，其實并不算大——在臨床統計學里，通常認為 HR 差異如果在 0.1 左右，算輕度差異；如果達到 0.2–0.3 以上，才可能提示人群獲益明顯不同。

相對來說，PFS數據的中外患者的不一致性更高，因為它對各人群的基線特征更加敏感在長期隨訪中，在歐洲和北美患者中 PFS 改善為 33%，明顯低于中國患者記錄的45%，PFS差異為12個百分點。

幾乎所有人認為這是一個令人擔憂的數字。要知道，有些藥物能帶來5%的改善，就已經可以作為積極信號了。

數據不一致，很有可能是以下幾個原因導致的：

Summit 臨床開發負責人 Jack West在接受聯合采訪時提到，導致結果差異的重要原因在于“中國患者與北美患者并不完全相同”。

一名專家也指出，臨床中14% 的中國患者僅接受過一代 EGFR抑制劑，一代藥耐藥后腫瘤免疫微環境更冷，聯合雙抗治療可能激發更強的免疫應答，反而延長OS。而歐美患者更多使用三代藥。由于中國患者治療線數更早，從聯合方案中獲益更顯著。

第二種可能是：之所以中國組數據好于海外組那么多，是因為對照組不同。

為了符合當地標準治療，試驗設計允許對照組因地區不同而有所調整。同時，出于倫理要求，患者也不能被隨機到低于當地標準療法的治療組。這也就導致了中國和非中國組設置的對照組并不相同。

上述專家提到：“在國際臨床實踐上看，很多 PD-L1 ≥50% 患者用單藥，但 1–49% 低表達患者更多會選擇化療+免疫方案。HARMONi-A（完全基于中國人群的3期臨床試驗，大部分入組了HARMONi）的對照僅是單藥K藥，而非像歐美組使用化療-K藥聯合治療，這可能讓依沃西的優勢顯得更加明顯。”

而最后一種可能，也是業內公認影響最大的因素，是各組在隨訪時間上的巨大差異。

詭異的隨訪時間

從數據上來看，北美和歐洲患者的中位隨訪期在更新后為13.7個月，而最終OS分析時為9.2個月。相比之下，中國患者的中位隨訪期為32.7個月。兩者相差了20個月左右。

“如果OS只是比其他組多兩三個月，這還說得過去。可現在差別遠遠超過預期，怎么看都奇怪。關鍵是這個藥不是基因療法，而是免疫藥。基因療法還能說是針對某些人群基因開發，但免疫藥沒理由在中美差這么大。“一名在美高校臨床教授說到。

而這種奇怪的隨訪時間差距，又很有可能是因為過高的中國患者比例、過少的歐美患者比例所導致的。

有在國內從事臨床工作的行業人士介紹：如果管線目標是中國以外市場，其實海外患者人群占60%可能比較合適。而在HARMONi中，約62%的試驗人群來自中國，而歐美患者只占約38%。

那么比例上的失衡又是如何影響隨訪時間數據的呢？

歐美患者人數少，事件也少，所以他們的生存曲線更容易受波動影響。

一名專家提到：實際上，觸發統計效能是整個研究總體的事件數決定的。中國臨床組基數大，總體更快達到統計效能，也會主導總體中位隨訪時間。當終點被觸發的時候，歐美患者很可能尚未積累起足夠事件，因此OS數據還不夠成熟，也會表現得不穩定。

至于Summit為什么明知道FDA更看重美國患者獲益卻沒能入組更多當地患者，行業內也是眾說紛紜。有聲音認為Summit體量不如老牌MNC，還是“缺錢”；但也有一些聲音認為，一家公司應該不會在自家的核心產品上短斤少兩，認為“橋接設計與資金妥協的相關性不大”。

“其實我能理解。招募有困難，人數再增加臨床階段負擔太重了，而且競爭也很激烈。想盡快拿到數據上市。”上述行業人士說到。

OS還是沒達到統計學顯著值，會影響在美上市嗎？

這不是第一次HARMONi數據公開，也不是第一次引來市場質疑和股價震動了。

2024年5月，HARMONi-A的三期臨床結果公布，盡管OS達到統計學顯著值，仍被解讀為不及二期數據、不及競爭對手的同類產品及同適應證產品，盤中一度跌44%。

2025年5月，HARMONi臨床三期的主要分析結果已公布，OS未達到統計學顯著值，消息公布后的一個工作日，康方股價跌去10.5%，Summit則連續兩日跌超30%。

而這一次，Summit公布的是5月份的主要分析結果之后，HARMONi的又一個隨訪結果，雖然結果顯示OS HR有所改善（0.78，低于主要分析結果的0.79），但市場仍不買單。

最大的原因，可能是即便OS HR改善，OS卻仍沒有達到統計學的顯著值。此前公布的數據顯示，依沃西聯合化療組OS HR的p值（假設新藥無效的情況下，這樣結果的概率是多少，越小越好）為0.057，而統計學顯著性標準是0.0448。

第二個原因是，盡管PFS結果優異，但在這次隨訪結果中，PFS HR是0.57，其中歐洲和北美組的PFS HR是0.67，中國的PFS HR是0.55，二者差異較大。而中國組患者數量273名，占所有患者的62%。

而且，如今單憑PFS數據已經很難贏得醫生們的心。一名相關領域專家提到：這只要涉及治療失敗或耐藥性問題。“雖然治療在早期有效，能夠延長PFS，但隨著治療時間的延長，患者可能會發展耐藥性，導致腫瘤最終復發或轉移，OS并沒太久。”

他隨后舉了HER2陽性乳腺癌的例子：雖然抗HER2治療能夠顯著提高PFS，但當治療結束或耐藥發生時，OS的改善則較為有限，因為即便初期反應良好，腫瘤仍可能通過其他途徑復發。

市場有聲音，依沃西該適應證的OS未達到統計學顯著值，而且以大部分是中國患者數據的PFS結果，能否在FDA獲批？

值得注意的是，盡管沒有達到OS統計學顯著值，在該適應證上，依沃西目前仍然是臨床數據最好的藥物。此前，沒有一款被FDA批準上市的該適應證藥物取得OS統計學顯著值。依沃西也以PFS 為主要終點，OS是次要終點。

而且，雖然歐洲、北美組和中國組的PFS HR存在差異，但二者已是相當優異的結果。這次歐洲、北美組的中位隨訪時間僅為9.2個月，中國組的則是32.7個月。隨著時間的推移，PFS的結果還可能繼續改進。

盡管如此，外界仍然存在依沃西在美國上市的前景表示懷疑的聲音：就在不久前的8月底，FDA發布了《癌癥臨床試驗中總生存期評估新指南草案》，強調了OS的重要性：在可行情況下，OS要作為臨床試驗主要終點；即便OS不作為主要終點，藥企也必須收集并提交生存相關數據，以支撐藥物安全性與療效的最終評價。

一位專家表示，“2022年是FDA的橋接政策寬松期，但是到了2025年新草案要求升級，OS需跨區域一致的新規，數據分裂是一個軟肋。”

此前5月，Summit方面已表示將考量提交依沃西該適應證BLA（生物制品許可申請）的時機，因為FDA向他們指出，需要有統計學上顯著的OS獲益才能支持該申請獲批。

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“換一家公司或許就好了”？

“如果這個藥換一個買方，可能現在是另一個結果。”上述行業人士感嘆道。

遙想當年，康方和Summit的一紙價值50億美元的聯姻振奮了整個生物制藥界，刷新了當時的中國創新藥出海記錄，成為無數biotech觀摩的樣板；而現在，交易之下潛藏的問題開始慢慢暴露出來。

一名對Summit關注較多的產業人士提到，這家公司的戰略往往過于激進。“北美那么少的占比應該屬于戰略失誤。主要還是存在僥幸心理。”他說，“資本那邊可能要求高貼現，或許只能選擇激進策略。”

另一位專家認為，Summit跨國管理能力弱于大的MNC。

前述行業人士也提到，FDA那邊監管口徑的變化是很難捉摸。“一個項目時間跨度幾年，早期溝通的時候和后面申報的時候可能換了人，疊加一些場外因素，行與不行有時候很微妙。”這就導致不少像Summit一樣的公司想要賭一把，賭的就是藥品上市的時候政策正好出于寬松期。

不僅是在歐美患者配比上，HARMONi的其它一些方面也體現出了“省錢“、”省工期“的特點。之所以橋接中國HARMONi-2數據，就是因為這樣可以節省2-3年研發周期，但是代價也明顯：那就是會造成橋接人群的異質性風險。

然而，最讓人擔憂的是，不論Summit究竟最后是否能賭贏，臨床過程中的一些操作和結果，可能會無形中拉低了“中國數據“近期好不容易提升起來的可信度。

上述行業人士提到，和Summit類似“接棒“中國數據的BD都容易產生戰略上的失誤。如果一開始中國還沒做，跟全球同步開發，會容易規劃一些。中國做了，海外接著做，本身底盤在那里，那就會面臨很多抉擇。現在很多都是中美歐澳多地一起開發，為了避免類似問題，從1期就開始了。“

因此他建議，一些想要把資產BD出去的公司，可以考慮在早期開發階段就做全球數據。“雖然成本上去了，但后面的BD 和開發隱患就會少一些。”

“當然，最關鍵的啟示還有一條：不管錢給多少，終究是要找靠譜的、懂臨床的買方。”這位專家最后補充道。

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韋曉寧：MoriW1995