近90%患者癌細(xì)胞減少或幾乎“全消失”！無需再依賴化療，多款新型抗癌藥為這類患者點(diǎn)亮希望

編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機(jī)，我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠(chéng)摯敬意，也特別推出“致敬時(shí)代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運(yùn)。

四分之一個(gè)世紀(jì)的堅(jiān)守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個(gè)25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨(dú)特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

白血病是威脅人類生命的常見惡性血液腫瘤之一。但有一種白血病偶爾被人們稱為“最輕的白血病”，那就是慢性淋巴細(xì)胞白血病（簡(jiǎn)稱慢淋，CLL）。這是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，表現(xiàn)為外周血淋巴細(xì)胞增多。慢淋常見于中老年患者，大致可分為兩類，有一種生長(zhǎng)非常緩慢，患者往往無明顯癥狀，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里不需藥物治療，只需定期找醫(yī)生隨診；另一種則生長(zhǎng)更快、也更嚴(yán)重。尤其是出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的患者，將面臨更差的預(yù)后。

在歐美國(guó)家，慢淋是最常見的白血病類型，大約占白血病總體患者的25%～30%。雖然慢淋在亞洲人群里發(fā)生率相對(duì)較低，但檢出率及診斷率也在逐步上升。到目前為止，慢淋唯一可根治的手段就是異基因造血干細(xì)胞移植，但不幸的是，很多患者因?yàn)槟挲g、身體狀況、供者等各方面原因，沒機(jī)會(huì)接受這樣的治療。因此對(duì)大多數(shù)慢淋患者來說，治療的目標(biāo)是帶病生存，能夠長(zhǎng)期維持在一個(gè)比較好的生活狀態(tài)。

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直到20世紀(jì)中葉，各類白血病依然缺乏有效的治療手段。20世紀(jì)40年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)氮芥對(duì)慢性白血病等血液腫瘤有積極作用，白血病自此進(jìn)入化療時(shí)代。50~70年代，苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺等烷化劑類藥物的研發(fā)，讓慢淋患者獲得了30%~40%的緩解率。80~90年代，氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物成為慢淋的主要治療手段，讓緩解率提升至50%左右。但化療帶來的細(xì)胞毒性等問題，依然影響著患者的生活質(zhì)量。

進(jìn)入21世紀(jì)后，慢淋治療有了非常大的突破，從傳統(tǒng)的化療走向了以靶向治療為主的時(shí)代，還有層出不窮的新型治療方案正改變著慢淋治療的版圖。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款慢淋新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款慢淋創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，造福病患。今天這篇文章將再次回望近25年來慢淋新療法的攻堅(jiān)歷程，向那些以勇氣、堅(jiān)持與熱愛迎難而上的人們致敬。

單克隆抗體療法：開啟靶向時(shí)代

世紀(jì)之交，單克隆抗體療法率先打破了慢淋治療主要依賴化療的局面。其中一個(gè)重要靶點(diǎn)是CD20。這是一種B細(xì)胞分化抗原，在95%以上的B細(xì)胞性淋巴瘤中表達(dá)，而在造血干細(xì)胞、血漿細(xì)胞和其他正常組織中不表達(dá)。

1997年，基因泰克（現(xiàn)為羅氏旗下子公司）與渤健共同開發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗（rituximab，商品名：Rituxan）問世，隨后在各類癌癥治療領(lǐng)域都發(fā)揮了重要作用，也包括慢淋。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗與氟達(dá)拉濱等化療藥物聯(lián)用比先后單獨(dú)使用兩款藥物效果更好。2010年，利妥昔單抗的新適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)，與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用于治療初治和既往經(jīng)治的CD20陽(yáng)性慢淋患者。

利妥昔單抗的成功，也啟發(fā)產(chǎn)業(yè)不斷迭代以CD20為目標(biāo)的單抗藥物，例如由Genmab公司與諾華聯(lián)合開發(fā)的第二代CD20單抗代表藥物奧法妥木單抗（ofatumumab）。它是一款全人源化單抗，其結(jié)合的表位也與利妥昔單抗不同，主要用于對(duì)其它治療或其它單抗不再有應(yīng)答的患者。2009年，奧法妥木單抗獲FDA批準(zhǔn)（商品名：Arzerra），用于對(duì)氟達(dá)拉濱和阿侖珠單抗耐藥的慢淋患者。如今，這兩款藥物均已成為慢淋的主要治療藥物。

由GlycArt Biotechnology、羅氏旗下基因泰克與渤健共同開發(fā)、2013年獲FDA批準(zhǔn)用于慢淋的奧妥珠單抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）屬于第三代CD20抗體。與前兩款藥物相比，它殺死慢淋細(xì)胞更直接、作用更強(qiáng)，并且早期試驗(yàn)已證實(shí)了該藥可快速將B細(xì)胞從外周血細(xì)胞中清除出去。它可與化療藥物或靶向藥物伊布替尼一起作為慢淋初治療法，也可單獨(dú)治療復(fù)發(fā)或?qū)ζ渌委煙o應(yīng)答的慢淋。

除了上述幾種單抗，還有針對(duì)CD52抗原的單抗藥物阿侖珠單抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳與賽諾菲共同開發(fā)，2001年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)烷化劑和氟達(dá)拉濱耐藥的進(jìn)展期慢淋。

BTK抑制劑：伊布替尼驚艷問世，同類靶向藥多點(diǎn)開花

說到近十多年慢淋靶向療法的發(fā)展，就不得不提到布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。其中一款重磅新藥戰(zhàn)績(jī)尤其輝煌，讓慢淋化療成為了歷史——它，就是伊布替尼（ibrutinib），一度被稱為“慢淋領(lǐng)域的格列衛(wèi)”。

這款新藥背后，有著跌宕起伏的研發(fā)歷程。

20世紀(jì)90年代，一種后來被命名為BTK的酪氨酸激酶進(jìn)入了科學(xué)家的視野。BTK被發(fā)現(xiàn)在B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中起著關(guān)鍵作用；而在慢淋的癌細(xì)胞里，BTK蛋白水平會(huì)出現(xiàn)異常升高。

BTK自然成為了B細(xì)胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個(gè)治療靶點(diǎn)，很多公司開始針對(duì)BTK設(shè)計(jì)具有激酶選擇性的抑制劑，其中也包括Celera Genomics公司。

21世紀(jì)初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并與之共價(jià)結(jié)合的小分子。由于共價(jià)藥物可與人體內(nèi)蛋白非選擇性、不可逆、永久結(jié)合，一旦脫靶結(jié)合到正常的人體蛋白上，可能引起嚴(yán)重的毒副作用，這種潛在風(fēng)險(xiǎn)使共價(jià)藥物一度成為藥物研發(fā)的禁忌。因此，Celera公司最初并沒有把它作為候選藥物，而只是當(dāng)作“工具化合物”協(xié)助BTK抑制劑的篩選。

2006年，一家名為Pharmacyclics的公司收購(gòu)了這款在Celera公司沒能得到充分重視的小分子。Pharmacyclics當(dāng)時(shí)的首席執(zhí)行官、血液腫瘤專家理查德·米勒（Richard Miller）博士敏銳地意識(shí)到了它在B細(xì)胞癌癥中的潛力。盡管他和團(tuán)隊(duì)在B細(xì)胞淋巴瘤動(dòng)物模型中證實(shí)了這款藥物的活性，但很多研發(fā)人員對(duì)這款共價(jià)結(jié)合機(jī)制的藥物仍然持猶疑態(tài)度。

然而，很多患者正在死亡的邊緣。米勒博士不愿意因?yàn)閷?duì)“共價(jià)機(jī)制”的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂，而讓這些患者無止境地等下去。

2009年，這款小分子的1期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)了。2011年，Pharmacyclics公司報(bào)告了它在1b/2期試驗(yàn)中用于一系列B細(xì)胞惡性腫瘤的積極數(shù)據(jù)，不久后，強(qiáng)生旗下楊森制藥（現(xiàn)更名為強(qiáng)生創(chuàng)新制藥）也宣布與Pharmacyclics進(jìn)行合作，共同研發(fā)這款新藥。

2013年11月，以“伊布替尼”之名，這款不負(fù)眾望的新藥獲FDA加速批準(zhǔn)上市（商品名：Imbruvica）用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療。同一時(shí)期，它在慢淋中也表現(xiàn)出驚人的療效，并在2014年2月獲得FDA批準(zhǔn)用于既往至少接受過一種治療的慢淋患者。后續(xù)發(fā)表于2015年的3年隨訪結(jié)果顯示，伊布替尼單藥治療就讓90%的慢淋既往經(jīng)治患者和84%的初治患者獲得緩解，達(dá)到完全緩解的患者分別占7%和23%，總緩解率為88%。也就是說，近90%的患者腫瘤細(xì)胞數(shù)明顯下降或幾乎“全消失”。這是一個(gè)激動(dòng)人心的結(jié)果，意味著患者可以擺脫對(duì)化療的依賴。

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更長(zhǎng)期的8年隨訪研究表明，在經(jīng)治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的總緩解率分別高達(dá)89%和87%，分別有10%和35%的患者獲得完全緩解，中位無進(jìn)展生存期分別長(zhǎng)達(dá)52個(gè)月和尚未達(dá)到，7年總生存率分別達(dá)到55%和84%。

2015年，艾伯維以高達(dá)210億美元的金額收購(gòu)了擁有伊布替尼的Pharmacyclics，與強(qiáng)生共同繼續(xù)伊布替尼的研究工作。2016年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了伊布替尼的第5個(gè)適應(yīng)癥，單藥用于慢淋患者的一線治療。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)“無化療”慢淋一線治療方案，意味著伊布替尼可替代化療作為慢淋的一線治療選擇，是一個(gè)重要的里程碑。在推動(dòng)此次獲批的3期臨床試驗(yàn)中，與化療組相比，接受伊布替尼單藥治療的初治慢淋患者總緩解率達(dá)到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低84%。

如今，伊布替尼已獲FDA批準(zhǔn)治療10余項(xiàng)適應(yīng)癥，并成為多種血液腫瘤的一線治療選擇。目前伊布替尼已在全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，惠及全球超30萬患者。此后，更多BTK靶向藥物接連問世，讓包括慢淋在內(nèi)的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的生活迎來了巨大改善。已獲FDA批準(zhǔn)的BTK抑制劑還包括由百濟(jì)神州研發(fā)的澤布替尼（zanubrutinib），由禮來、Redx Pharma與LOXO Oncology共同開發(fā)、可破解共價(jià)BTK抑制劑耐藥困局的首個(gè)非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康與Acerta Pharma共同開發(fā)的阿可替尼（acalabrutinib）。在中國(guó)獲批用于慢淋的BTK抑制劑還有由諾誠(chéng)健華與渤健共同研發(fā)的奧布替尼。

其它靶向抑制劑：瞄準(zhǔn)更多靶點(diǎn)

隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步，還有更多重要靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)、更多新的重磅藥物誕生。

與BTK類似，PI3K蛋白在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中也存在過度表達(dá)的現(xiàn)象，而抑制PI3K不僅會(huì)影響B(tài)CR信號(hào)通路，還會(huì)對(duì)炎癥、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成產(chǎn)生抑制，從而影響與腫瘤增殖有關(guān)的微環(huán)境。

由ICOS與吉利德共同開發(fā)的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta抑制劑。它于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市治療復(fù)發(fā)/難治性慢淋。它臨床活性顯著，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制惡性B細(xì)胞系/原發(fā)腫瘤細(xì)胞系增殖，還能阻斷多種信號(hào)通路，降低腫瘤細(xì)胞的生存能力。

由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同開發(fā)的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）則是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。它于2018年獲FDA批準(zhǔn)用于治療此前至少使用兩種其它療法的成人復(fù)發(fā)/難治性慢淋。其對(duì)PI3K-delta的抑制導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，而對(duì)PI3K-gamma的抑制則減少了腫瘤微環(huán)境中支持細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)移。

B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）也是一個(gè)重要靶點(diǎn)。BCL-2可阻止細(xì)胞凋亡，并在某些類型癌癥中過度表達(dá)，與耐藥性的形成相關(guān)。比如由艾伯維與羅氏旗下基因泰克共同開發(fā)的維奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），就是一種口服、選擇性BCL-2抑制劑，通過選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞自我毀滅，達(dá)到治療腫瘤的目的。2016~2019年，維奈克拉先后獲FDA批準(zhǔn)了多項(xiàng)慢淋相關(guān)適應(yīng)癥。今年還有一款在中國(guó)獲批慢淋適應(yīng)癥的BCL-2抑制劑——由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的利沙托克拉。

探索仍在繼續(xù)

過去25年間，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了至少14款治療慢淋的新療法，除上述藥物之外，還有2008年獲批的化療藥物苯達(dá)莫司汀（bendamustine，商品名Treanda），以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

為更好地提高慢淋患者的生活質(zhì)量、解決藥物長(zhǎng)期使用帶來的耐藥等問題，產(chǎn)業(yè)圈仍在攜手努力。當(dāng)下還有近200款針對(duì)慢淋的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來造福更多患者。其中多款藥物已進(jìn)入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類型。比如由默沙東與ArQule共同研發(fā)的nemtabrutinib，近期研究證實(shí)其對(duì)BTK抑制劑耐藥（包括攜帶

BTK

在抗擊慢淋的漫漫旅途中，這些令人興奮的成就源于科學(xué)家敢于挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的洞見和勇氣，也離不開轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的攜手努力。

最后，讓我們?cè)俅蜗蚰切┰诼苤委燁I(lǐng)域不懈探索的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續(xù)同行，助力讓更多創(chuàng)新療法來到患者身邊。

題圖來源：123RF

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[30] Advani, R. H., Buggy, J. J., Sharman, J. P., Smith, S. M., Boyd, T. E., Grant, B., ... & Fowler, N. H. (2012). Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology, 31(1), 88-94. doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906

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