盤點生物醫(yī)藥風口，大家都上車了沒？

引言：這段時間創(chuàng)新藥行業(yè)依舊熱鬧不斷，BD 概念暫告一段，一波又一波的新賽道和概念又開始在不停的攪動了！

今天聊聊胖貓眼中最“性感”的創(chuàng)新藥概念，及這些“風口”是怎么起來的，為啥“有戲”，還有哪些“雷點”需要注意的。

希望今天這篇，能滿足各位觀眾老爺?shù)奈缚凇?/p>

01

腫瘤：從“猛藥”到“巧藥”，工程學做減法，療效做加法

過去的腫瘤藥，像用大錘砸釘子，基本上賭一個大力出奇跡；

而今天要聊的新概念，是用手術(shù)刀雕刻、精準醫(yī)療，講究的是個四兩撥千斤。

（1）體內(nèi) CAR-T ，重復給藥，“制造范式”的重構(gòu)。

最近最火炏焱的，就是體內(nèi)CAR-T！

這個概念從根上顛覆了傳統(tǒng) CAR-T 細胞治療行業(yè)。把復雜昂貴的體外定制，變成可在體內(nèi)被動員、可循環(huán)迭代的“實時升級”。

體內(nèi)技術(shù)的底層能力要解決兩件事情：精準遞送（LNP、AAV、VHH?LNP）和“短暫表達的油門剎車”。

當然，雖然火，同時風險也擺在臺面：非腫瘤激活、T 細胞亞群偏好、對載體的既往免疫。從技術(shù)層面的對比可見下表。

（2）腫瘤微環(huán)境激活的掩蔽細胞因子——把藥效與毒性做“空間分離”

在腫瘤領(lǐng)域，臨床上不缺猛藥，缺的是“只在該猛的地方猛”的、心有猛虎，細嗅薔薇的好藥。

就比如細胞因子藥物，IL-2、IL-12 很猛，但通過全身給藥就有免疫風暴的巨大副作用，雖然猛但是火候不好控制。

新的概念是給它戴上“面罩”，這種掩蔽面罩會在腫瘤微環(huán)境中被特異性解除，如利用腫瘤中過度表達的蛋白酶（如MMPs、uPA、cathepsins）、低pH、缺氧、或還原性環(huán)境來切斷l(xiāng)inker或觸發(fā)構(gòu)象變化。

最終，藥物在腫瘤局部恢復活性；在指定的地點，干指定的事情！

但這個技術(shù)的雷點也面臨蛋白酶依賴、部分解遮蔽導致的場外毒性、分子復雜度與免疫原性等挑戰(zhàn)。

能否在特定瘤種中獲得穩(wěn)定、可重復的深度緩解，取決于靶點選擇、連接子設(shè)計、患者篩選與給藥策略的系統(tǒng)優(yōu)化。

（3） α 核素核藥：換戰(zhàn)場，不再和腫瘤細胞正面拼刺刀，而是拆“城墻”（FAP、LRRC15 等）。

α 射線短程高能，比起β核素的單鏈斷裂，更難產(chǎn)生耐藥。

該類藥物一旦在胰腺癌這類“硬核”腫瘤看到可視化效果，這條路線的杠桿就立住了。

但藥物的挑戰(zhàn)在于劑量、螯合穩(wěn)定性和供應(yīng)鏈！

α核素的穿透半徑還沒有一張紙厚，用普通的口罩，衣服，眼鏡等就可以隔離。

α 核素優(yōu)勢還包括強力且更局限的細胞殺傷，適合微小殘留病灶和抗原異質(zhì)腫瘤。

在制造端，對供應(yīng)鏈的要求低很多，也可以做到門診給藥，和其他不用核藥的患者一起給藥。Alpha核素里目前在做的主要是Ac225，除此外還有Pb212和At211，Pb212和At211。

02

免疫學：從“全城拉閘”到“分區(qū)調(diào)音”

很早前我們就分享過治療自免的三步驟：

第一步，控制炎癥，傳統(tǒng)免疫抑制劑；第二步重置免疫：以CAR - T為代表的“第二步”藥物可以通過清除導致炎癥的致病免疫細胞來重置免疫系統(tǒng)（全城拉閘）；第三步平衡修復：藥物可以促進體內(nèi)平衡，修復持久的損傷。

（感興趣的朋友可見：）

那么，未來I&I 的大方向，能否用工程化手段，把系統(tǒng)性副作用的代價降到最低，同時把療效的深度與持久性抬上去，更進一步就會促進體內(nèi)平衡，修復損傷。

（1）免疫雙抗，多機制聯(lián)動

免疫雙抗并非“1+1”那么簡單，而是把正交通路“系統(tǒng)耦合”。TYK2+OX40L、TL1A+IL-23，這些組合理論上在深度與持久性上能超越單藥。

不過，能實現(xiàn) 1+1＞2 的前提是藥物的工程學實現(xiàn)（多特異、半衰期可調(diào)）和臨床設(shè)計的“真優(yōu)效”（對標 SOC 的頭對頭、52 周無激素緩解）。

這是最容易被高估、也最容易被低估的方向：關(guān)鍵在證據(jù)的質(zhì)量。

（2）組織駐留 Tregs，就地解決問題。

纖維化、自免、組織修復，不靠大錘亂掄，得靠特定抑制細胞如Treg的“定點免疫調(diào)解”。

但是 Treg 療法的難點是譜系穩(wěn)定和精準歸巢，但一旦能在組織層面看到標志物轉(zhuǎn)變和功能性修復，差異化價值會非常直觀。

03

心血管與代謝：把藥變成“參數(shù)修改”

（1）一次性肝臟編輯

PCSK9、ANGPTL3、LP(a) 這些靶點，已經(jīng)在人體被驗證。

對于基因編輯來說，單針、長期、可計量，是這項技術(shù)的巨大吸引力。真正的壁壘不在概念，而在 長期安全（脫靶、肝毒、稀有變異）和商業(yè)劑量下的 CMC 能力。

看重的是多年持續(xù)的 LDL/LP(a) 抑制曲線和干凈的肝安全數(shù)據(jù)。

圖注： 導致動脈粥樣硬化的三類“膽固醇相關(guān)驅(qū)動因素”——LDL、TRL 和 Lp(a)

（2）口服胰淀素激動劑/PAM 組合，補齊 GLP-1 的另一半。

GLP-1 非常強，但并不能一招打遍天下無敵手。

胰淀素能在飽腹、胃排空、脂肪分配上和GLP-1互補。如果能做成口服，依從性和可及性會帶來真實世界優(yōu)勢。

但這類靶點的天花板也很明顯：GI 耐受、耐受性下降、血糖波動。要用數(shù)據(jù)證明“在 GLP-1 基礎(chǔ)上繼續(xù)向上”，且更好受。

04

神經(jīng)科學：兩座大山，一座一座搬

神經(jīng)藥難在兩點：進腦難、見效慢。

（1）下一代離子通道藥，把開關(guān)擰在對的地方（用于癲癇和疼痛）

神經(jīng)細胞表面有很多“電開關(guān)”（離子通道）。新的辦法要找到能只在“開錯的時候”去關(guān)掉它（狀態(tài)依賴）的通道，且在疼痛上盡量只在外周起作用，不進大腦，減少副作用。

常見靶點有 Nav1.7/1.8、Kv7、T 型鈣通道。

為什么下一代離子通道藥有戲呢？以前的藥“作用面太廣”，副作用就很多了如，容易犯困、頭暈、影響心電。

新的離子通道要實現(xiàn)“精確擰螺絲”，既能止痛、控癲癇，又更安全。

但也要擔心什么心電問題（QT）/中樞副作用（CNS）耐受性：用久了效果變?nèi)跖c其他藥的相互作用。

（2）鞘內(nèi) ASO：把藥直接打到“問題現(xiàn)場”（脊髓液里）

ASO 是能讓有害蛋白“少產(chǎn)點”的小片段核酸。通過腰穿把藥注入腦脊液（鞘內(nèi)），繞過血腦屏障，藥直接到腦和脊髓。

“SMA” 已經(jīng)證明這條路能成功，目前在研究把同類藥物拓展到 ALS、阿爾茨海默相關(guān) tau、朊蛋白病、還有某些疼痛疾病。

但也要注意：化學結(jié)構(gòu)的“純凈度”（立構(gòu)純），影響安全和持久；在腦脊液里能待多久（CSF 半衰期）；更偏向被哪類細胞吸收（神經(jīng)元還是膠質(zhì)細胞）給藥相關(guān)不適（腰穿/腦膜刺激）、血小板/腎功能影響。

（3）腦選擇性 NLRP3 抑制劑：給大腦的“免疫火警”降降溫

NLRP3 是大腦免疫細胞（小膠質(zhì)細胞）里的“報警器”，在阿爾茨海默患者體內(nèi)這個報警器總是過度響。而藥物干預(yù)只想在大腦里把它關(guān)小點，而不是抑制全身免疫。

這條路非常有戲。傳統(tǒng)路線盯淀粉樣蛋白/Tau 蛋白，這是“第三條”選擇：把炎癥過火這步降下來，可能和現(xiàn)有療法互補。

要擔心什么呢，動物到人的差距大，認知改善見效慢，需要長時間隨訪；要做到“進腦多、進血少”，否則副作用大。

05

為什么是它們？

不難看出，這些在風口浪尖的技術(shù)具備“臨床價值錨點明確 + 工程路徑可實現(xiàn) + 里程碑可驗證”這三件事，新穎能搞錢，他們不火，誰能火？

今天先把這些方向簡單分析一下，后續(xù)有機會把相關(guān)領(lǐng)域展開研究分析，感興趣的朋友們點波關(guān)注把。