中科院1區: 酸棗仁皂苷A調控線粒體依賴性凋亡通過YY1/PGC-1α信號參與對糖尿病腎病相關腎小管損傷的緩解

【寫在前面】：本期推薦的是由徐州醫科大學江蘇省新藥研究與臨床藥學重點實驗室、徐州醫科大學附屬徐州東方醫院藥學部、徐州醫科大學附屬醫院藥學部等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示線粒體依賴性凋亡通過YY1/PGC-1α信號傳導參與酸棗仁皂苷A對糖尿病腎病相關腎小管損傷的緩解。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Mitochondria-dependent apoptosis was involved in the alleviation of Jujuboside A on diabetic kidney disease-associated renal tubular injury via YY1/PGC-1α signaling

背景

腎小管損傷是糖尿病腎病（DKD）的重要病理變化，通過線粒體功能改善腎小管損傷也是DKD的重要治療策略。我們之前的研究表明，從酸棗仁（SZS）中分離出的主要活性物質酸棗仁皂苷A（Ju A）可以恢復糖尿病小鼠的腎功能。然而，其對DKD的保護機制尚不清楚。

目的

探討Ju A對DKD相關性腎小管損傷的影響及其機制。

方法

在高糖（HG）培養的HK-2細胞和db/db小鼠中檢測了Ju A的抗凋亡作用及其對腎小管上皮細胞（RTEC）線粒體功能障礙的保護作用。隨后，我們利用網絡藥理學分析、分子對接、螢光素酶檢測、染色質免疫沉淀（ChIP）、陰陽1（YY1）過表達慢病毒載體和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活物-1α（PGC-1α）特異性激動劑ZLN005，來鑒定Ju A對DKD相關RTEC線粒體功能障礙的保護機制。

結果

Ju A抑制糖尿病小鼠RTEC凋亡，改善RTEC線粒體功能障礙，HG培養HK-2細胞。YY1是Ju A對抗DKD相關線粒體功能障礙的潛在靶點，Ju A誘導的YY1下調增加了PGC-1α啟動子活性，導致HG處理的HK-2細胞線粒體功能恢復。YY1的腎小管特異性過表達通過阻斷PGC-1α介導的RTEC線粒體功能的恢復，阻斷了Ju A對糖尿病小鼠的腎臟保護作用。深入的機制研究表明，Ju A對DKD相關腎小管損傷的保護作用與通過YY1/PGC-1α信號傳導恢復線粒體功能有關，從而通過滅活CytC介導的Caspase9/Caspase3信號傳導抑制糖尿病狀態下RTEC的凋亡。

結論

Ju A通過抑制線粒體依賴性凋亡，通過YY1/PGC-1α信號傳導減輕DKD相關性腎小管損傷。

圖文摘要

【前言】

腎小管間質占腎實質的90%以上，腎小管損傷是慢性腎病（CKD）的驅動力。糖尿病腎病（DKD）是CKD增長最快的原因之一。研究發現，與異常腎小球結構相比，腎小管結構的變化發生在早期DKD。在糖尿病（DM）狀態下，腎小管上皮細胞（RTEC）受到代謝紊亂、炎癥微環境和尿液成分變化的影響，導致腎小管損傷。隨著DKD的發展，RTEC的損傷主要表現為細胞凋亡甚至壞死。凋亡誘導的RTEC缺失導致腎小球硬化和腎小管萎縮，這促進了DKD的發展。因此，抑制腎小管凋亡對于早期預防和治療DKD非常重要。

隨著研究和開發的深入，中醫藥已被廣泛用于糖尿病及其并發癥的獨立或輔助治療。同時，隨著發展的不斷深入，越來越多的中藥活性成分被發現可以延緩DKD的發生和發展。酸棗仁皂苷A（Ju A）是從酸棗仁（SZS）中提取的最早的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、鎮靜和催眠等藥理作用。Ju A的所有這些藥理活性都是代謝性疾病，特別是DKD的潛在治療策略。Ju A的藥效學研究發現，它改善了糖尿病小鼠的腎功能。然而，Ju A對抗DKD的確切機制尚不清楚。我們的最新研究表明，Ju A調節糖尿病小鼠的肝臟脂質代謝和氧化應激。眾所周知，脂質代謝和氧化應激受到線粒體的嚴格調節，線粒體功能障礙可能會加速早期糖尿病腎病的發生。因此，我們推測RTEC的線粒體可能參與了Ju A對DKD的保護作用。

本研究旨在闡明Ju A對DKD RTEC線粒體功能的維持作用，并進一步探討Ju A通過恢復線粒體功能對腎小管損傷的潛在保護機制。我們的研究結果表明，Ju A對腎小管損傷的保護作用與通過YY1/PGC-1α信號通路恢復線粒體功能有關，從而通過滅活CytC介導的Caspase9/Caspase3信號，抑制糖尿病狀態下RTEC的凋亡。

【結果部分】

1.Ju A對HG培養的HK-2細胞凋亡的影響。

2.Ju A對糖尿病小鼠腎小管凋亡的影響。

3.Ju A對體內外腎小管線粒體功能的影響。

4.鑒定Ju A影響DKD相關線粒體功能障礙的核心靶點。

5.Ju A對YY1體內外表達的影響。

6.YY1過表達對Ju A治療糖尿病小鼠線粒體功能和RTEC凋亡的影響。

7.YY1過表達對Ju A改善線粒體功能和凋亡的影響。

8.PGC-1α特異性激動劑ZLN005和YY1過表達對YY1/PGC-1α信號傳導的影響。

9.PGC-1α特異性激動劑ZLN005和YY1過表達對線粒體功能和凋亡的影響。

10.示意圖描繪了Ju A通過YY1/PGC-1α信號通路恢復線粒體功能，治療DKD腎小管凋亡的可能機制。

【結論與討論】

總之，我們的數據顯示，Ju A對腎小管損傷的保護作用與通過YY1/PGC-1α信號傳導恢復線粒體功能有關，從而通過滅活CytC介導的Caspase9/Caspase3信號傳導抑制糖尿病狀態下RTEC的凋亡（圖10）。我們的研究不僅揭示了Ju-A作為DKD腎小管損傷潛在藥理學策略的可能新機制，也為DKD腎管損傷的治療進展提供了新的機會。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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