浙大侯廷軍團隊與IIT合作發布增強采樣系統綜述

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分子動力學（MD）模擬已成為理解分子尺度物理、化學與生物過程不可或缺的工具，在揭示復雜分子體系的微觀行為機制方面具有巨大潛力。

然而，傳統的 MD 方法因為模擬的時間尺度有限，其有效性常受限于稀有事件相關的長時間尺度問題。為應對該挑戰，增強采樣方法應運而生，近年來更是與機器學習技術日益深度融合。

近期，浙江大學藥學院侯廷軍團隊聯合意大利技術研究院（IIT）等發布了一篇綜述 ——《Enhanced Sampling in the Age of Machine Learning: Algorithms and Applications》，全景解析了在機器學習技術的加持下，增強采樣方法的發展。浙江大學藥學院博士生祝凱是綜述共同一作。

綜述地址：https://arxiv.org/pdf/2509.04291

綜述概覽

該綜述旨在全面闡述 ML 與增強采樣技術融合的方法論進展，并為關注實際應用的研究者提供實踐視角。綜述展示了跨領域應用案例，重點分析了實際部署此類模型的需求與挑戰，涵蓋蛋白質折疊等生物構象變化、配體結合熱力學與動力學、化學催化反應及結構相變等重要領域。

在眾多機器學習與增強采樣的融合方向中，最具實質性和廣泛性的進展體現在集合變量（collective variable，CV）的構建方面，但由于即使采用近似變量也能實現顯著的加速效果，因此帶來了兩方面影響：一方面，它催生了多樣化策略與學習目標的開發應用；另一方面，由于缺乏單一明確的目標，方法學變體激增。

除構建 CV 外，機器學習還在多個層面推動增強采樣技術發展：包括表征偏置勢能、優化自由能微擾方案、指導副本交換協議等。

一些頗具前景的新方法正嶄露頭角，例如完全用機器學習算法取代偏置方案，甚至用生成模型替代傳統采樣。但這些研究仍處于萌芽階段，盡管前景可觀，新方法在成為通用解決方案之前仍面臨重大障礙，尤其對于具有大量自由度（如溶劑分子）的大型真實體系。

綜述指出：將機器學習技術加持的增強采樣方法擴展到更大更復雜的異質體系（如固有無序蛋白、生物分子組裝體或真實催化環境）仍存在巨大挑戰。關鍵原因在于這些方法的部署尚未實現全自動化：仍需大量化學直覺來選擇初始條件、定義合適表征方式及識別目標過程。

要實現全自動增強采樣的目標，需要在多個層面取得突破：

首先，表征學習的進步至關重要。對復雜大型體系而言，構建合適描述符仍是主要瓶頸，往往需要深厚的領域專業知識。

第二，將集合變量學習與偏置勢能學習統一于端到端框架尤其值得關注。傳統上這兩個環節相互分離，若將低維表征識別與偏置勢的自適應構建耦合，可以形成全集成工作流，實現探索與收斂的雙重自動化。

第三，隨著方法學復雜度和表現力的提升，可解釋性成為緊迫議題。領域需與可解釋人工智能更緊密融合，以確保工具保持透明性、可解釋性和實踐可用性。

要實現這些突破，還需進一步加強增強采樣與機器學習勢函數的融合，并開發統一的軟件生態系統，無縫集成工作流的所有環節：從表征學習與集合變量構建，到偏置方案設計、機器學習勢函數應用，再到后處理分析工具與結果解讀。

這些進展共同作用，終將把分子動力學轉化為真正的「計算顯微鏡」，在擴展時空尺度上揭示復雜物理、化學、生物體系的結構、動力學與反應活性，提供原子級的機理洞察。

感興趣的讀者可以閱讀綜述原文，了解更多研究內容。