數百萬次生命起源實驗后，我們離創世還有多遠？

四十億年前，地球還是一片汪洋與荒巖。在這片混沌中，或許在池塘或深海熱泉里，復雜的化學反應悄然發生。這些化學反應最終被包裹在膜結構中，原始細胞逐漸形成，生命自此從淤泥中誕生。

但這究竟是如何發生的？眾多謎團中包含一個“先有雞還是先有蛋”的悖論。那些細胞中催化化學反應的酶蛋白需要根據遺傳物質DNA或RNA的指令合成；但最初這些遺傳物質并不存在——因為合成它們恰恰需要酶。

那么最初是什么啟動了這一切？

科學界長期存在的一種假說認為：遺傳物質首先以RNA形式出現，這是一種與DNA很類似的分子。RNA具有獨特的多功能性優勢，它既能催化化學反應，又能存儲遺傳信息。因此，或許最早在地球表面的池塘中，水分蒸發使分子濃縮并最終連接形成最初的RNA鏈。

但迄今為止，科學家尚未能在模擬早期地球簡單化學物質環境的實驗中創造出RNA分子。“雖然已有相關制備方法的報道，但這些方法總顯得有點牽強，”悉尼新南威爾士大學的有機化學家阿爾伯特·法倫巴赫（Albert Fahrenbach）表示。不過他補充說，支持者認為這種困難本就在預料之中。

“很難想象自我復制的RNA鏈系統能夠自發組織形成，”法國艾克斯-馬賽大學研究生命起源的化學家羅伯特·帕斯卡（Robert Pascal）表示，“事實上， 我認為現在沒有人相信這種情況可能發生”

另一種可能性是，生物化學首先出現，最初在地球的化學過程中在細胞外部演化。在沒有酶的情況下，那時的化學反應進行得非常緩慢。不過，它們符合熱力學規律，所以能緩慢推進，并可能通過熱量或金屬催化加速。后來，原始酶在這種過程中逐漸形成，進一步加速了這種原始的生命化學過程。

在地質時間尺度上，地球化學（geochemistry）過程逐漸變得更快、更復雜，不斷加入新的反應。在此過程中的某個階段，細胞膜以及以RNA或DNA形式存在的遺傳系統得以形成，地球化學由此轉化為生物化學。

然而，這第二種假說直到最近都缺乏關鍵實驗證據。但在過去幾年中，研究人員通過實驗室測試大量化學混合物在不同條件下的組合，成功驗證了無需酶催化即可復制細胞內核心代謝反應的多條途徑。

“地球化學先于生物化學出現的觀點是一個極具說服力的理論，”馬薩諸塞州伍茲霍爾海洋研究所的地球化學家蘇珊·朗（Susan Lang）評價道，“我認為（科學家們）已經提供了大量證據來支持這一觀點。”

無機起源

早在1910年，俄羅斯生物學家康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅列日科夫斯基（Konstantin Sergejewitch Mereschkowsky）就推斷，最原始的細胞必須能夠從無機物中產生有機分子，即生命的基本物質。具體而言，它們需要利用氫氣（H?）和二氧化碳（CO?）來制造脂肪酸、糖類、氨基酸等有機分子。而大約20年前，德國杜塞爾多夫大學的進化微生物學家比爾·馬丁（Bill Martin）與加州NASA噴氣推進實驗室的地球化學家邁克·拉塞爾（Mike Russell）則進一步提出，生命起源于適合這些關鍵反應的場所——深海熱泉噴口。在這些噴口中，巖石中的鐵與水反應產生氫氣。這些H?隨后與CO?反應生成細胞生物化學的核心簡單有機分子：含一個碳原子的甲酸鹽、兩個碳原子的乙酸鹽以及三個碳原子的丙酮酸鹽。

?圖1：康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅列日科夫斯基，他提出，更大、更復雜的細胞，如真核生物，是從不太復雜的細胞之間的共生關系進化而來的。圖源：Wikipedia

根據這一理論指引，2010年朗（Lang）與她在伍茲霍爾（Woods Hole）的團隊在大西洋中部的“失落之城”熱泉區開展研究，證實了這些有機小分子確實可以從熱泉噴口中產生，且完全獨立于生存于該極端環境中的微生物活動。

微生物途徑

科學家們還注意到，熱泉噴口處這些地球化學反應的步驟與附近微生物利用CO?和H?制造有機分子的方式完全相同。這完美契合了“生物化學途徑始于地球化學反應，酶是后期演化產物”的論點。

馬丁（Martin）及其同事的研究表明，這一套被稱為乙酰輔酶A途徑（acetyl-CoA pathway）的特定反應確實非常古老。它被細菌和古菌這生命的兩大基本類群所共享，因此可以一直追溯到地球所有生命的共同祖先。

但如今的微生物細胞需要整整127種酶才能制造三碳的丙酮酸鹽。科學家能否在實驗室中無需酶催化，而是像生命起源時那樣復制這條途徑？馬丁（Martin）、他當時指導的博士生瑪蒂娜·普雷納（Martina Preiner）、現就職于加拿大渥太華大學的化學家約瑟夫·莫蘭（Joseph Moran）及其同事最近證實這確實可以實現。

在2020年發表的一項報告中，普雷納在一系列可維持高溫的化學反應器中進行了測試。她向容器中注入二氧化碳，以及裝有水和不同比例鐵或鎳溶液的小瓶，隨后讓它們反應過夜（圖1）。

?圖2：研究人員普雷納和馬丁用來測試水、二氧化碳和一些金屬是否足以產生有機分子的化學反應器。圖源：BILL MARTIN

普雷納的突破在于她發現需要每步使用單一金屬才能進行反應，并需要嚴格控制氫氣濃度。達成這些條件后，反應器穩定地產出了甲酸鹽、乙酸鹽、丙酮酸鹽、甲醇和甲烷——這些正是細菌能夠制造的所有物質。

“這些金屬替代了127種酶的作用，并精準產生了與生物途徑完全一致的五種產物，”馬丁指出（圖2）。

科學家們強調，鐵和鎳都存在于深海熱泉噴口中，它們完全可能在生命起源前引導化學反應。更重要的是，這些金屬至今仍存在于現代細胞內核酶催化乙酰輔酶A途徑的酶結構中。“最初是金屬催化劑在產生作用，隨后酶整合了這些金屬，但金屬始終是核心催化劑，”馬丁解釋道。

代謝研究專家、柏林夏里特醫學院的馬庫斯·拉爾澤（Markus Ralser）則指出，金屬在原始地球上極為豐富。“尤其是鐵元素，簡直無處不在，這就是為什么我們細胞中的所有化學過程都離不開鐵參與的化學反應，”他表示。

?圖3：熱泉噴口巖石中存在著被稱為“熱液孔隙”的泡狀微觀結構。這些孔隙的礦物表面附著金屬物質（粉紅色圓圈），可催化小分子有機物的合成。此類化學反應或許正是原始生物化學演化的開端。圖源：N. MRNJAVAC ET AL / ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH 2024

無酶催化推進

普雷納、馬丁與莫蘭在實驗中制備的丙酮酸鹽，對合成氨基酸與核苷酸至關重要，這是細胞代謝的另一關鍵環節。活細胞需要氨基酸連接形成蛋白質，也需要核苷酸來制造DNA與RNA。而生產這些物質的核心組裝線被稱為“反向TCA循環”（reverse TCA cycle），而丙酮酸鹽正是該循環的關鍵輸入物之一。

近十年來，莫蘭始終致力于在細胞外復制反向TCA循環。當他開始這項研究時，生命起源領域的研究者們雖有許多卓越構想，但成功完成實驗的案例寥寥無幾。他希望能將自己在化學催化領域的專業經驗應用于生命起源領域的重要問題。

莫蘭認為主要挑戰在于，雖然反向TCA循環中的反應在理論上是可行的，就好比重力會促使下坡行走一樣，化學性質最終會推動這些反應向前進行。但其中一些反應的啟動條件極其困難。它們存在著所謂的“高活化能障礙”，就像在開始下坡徒步前需要先攀爬一座小山丘。那么，在沒有酶的情況下能否克服這些活化能障礙呢？又需要在什么條件下實現？

“我解決問題的方法源于化學催化開發與篩選領域的工作思路，即不過度糾結理論推演，而是設計一些可操作的實驗方案，通過并行運行大量實驗，以極高效率進行經驗性探索。”莫蘭解釋道。

莫蘭與他的團隊當時任職于法國斯特拉斯堡大學（他至今仍在該機構保留部分研究工作），自2015年起，他的團隊系統研究了反向TCA循環中的11個核心反應，測試了他們所有能獲取的金屬與非有機催化劑，并在不同溫度、pH值、金屬與礦物質存在的各種設想條件下進行實驗。其中，部分試管實驗致力于完成第一步，將丙酮酸鹽轉化為草酰乙酸。另一些實驗則旨在實現后續反應，從草酰乙酸到蘋果酸鹽，以此類推。除了反向TCA循環的核心反應外，科學家們最近還研究了從該循環分支出去來產生核苷酸、氨基酸和磷酸糖的反應。這個團隊采用自動化機制日夜不停地連續運行樣本。“我們就這樣全力推進這項實驗整整三年，”莫蘭表示。

2019年，莫蘭團隊報告稱他們成功在無酶條件下合成了11種反向TCA循環代謝物中的9種。他們還發現了使11個反應中的6個能在同一試管中同時進行的條件。“絕大多數反應和代謝過程似乎簡單到可以在無酶條件下自然發生，”莫蘭表示，“但同時我們必須現實地承認，尚未發現能讓整個代謝系統完整呈現的條件；我們發現的條件只能讓局部反應片段在此處發生，特定反應在彼處實現。”

但莫蘭對重建無酶代謝的前景持樂觀態度。他認為只需要發揮一些創造力來尋找能使某些更棘手的反應（如丙酮酸鹽向草酰乙酸的轉化）發生的條件。

“約瑟夫過去十年的工作確實非凡，”現任德國馬堡馬克斯·普朗克陸地微生物研究所實驗室負責人的普雷納評價道，“這是過去50年里生命起源領域最重要的突破之一，他真正揭示了特定反應如何實現無酶催化。”

關鍵缺失的微小環節

在持續探索生命化學起源的過程中，普雷納與莫蘭不約而同地開始關注名為輔因子（cofactors）或輔酶（coenzymes）的小分子化學物質，這些物質在酶反應中起輔助作用。它們極其重要。名為NAD?的輔因子負責在分子間傳遞電子，而名為SAM的輔因子則向正在加工的有機化學物質提供或接收甲基基團。“它們執行的任務相當簡單，但卻是代謝過程中非常非常核心且重要的任務，”普雷納指出。她補充道，很難想象它們或類似化學物質沒有在早期生命過程中發揮作用。因此，科學家們希望弄清楚這些輔因子在生命起源時期可能扮演的角色，以及它們如何融入地球化學過程并最終成為生物化學的組成部分。

研究人員發現，如今的輔因子像酶一樣具有催化活性，有些甚至能催化自身合成。莫蘭指出，這些輔因子對于加速代謝反應理應具有關鍵作用。它們可能優先加速某些化學途徑，從而幫助塑造生化網絡。

科學家們還認為部分輔因子在基因的出現過程中發揮了作用。他們注意到一種名為NADH的輔因子由兩個核苷酸構成，而核苷酸正是RNA與DNA的基本組成單元。“據我推測，在早期地球上這些分子可能被過量生產。因此它們承擔了不同任務。一部分進入RNA系統，另一些則參與代謝過程，”普雷納表示。

研究人員清楚他們永遠無法確切知曉生命如何誕生，他們的工作就像考古學家或古生物學家試圖從稀疏破碎的遺跡中拼湊遠古圖景。帕斯卡（Pascal）評論道，在眾多可能的自催化化學系統中，最終存續勝出的生命代謝途徑并非預先注定。“這個結果并非唯一可能，”他強調，“還存在許多其他可能性。”

盡管如此，科學家們已經證明創建無酶代謝系統是可行的，且其與熱泉噴口微生物的代謝機制具有驚人相似性，這為延續一個世紀的生命起源理論提供了關鍵實證。就像古老巖石中的化石或墓葬中的器物那樣，活細胞內的生化反應將我們與地球原始生命出現之前的遙遠時代緊密相連。

作者后記

編譯這篇關于生命起源機制探索的文章時，最深刻的感受是科學界正在更深層次解構“先有雞還是先有蛋”這一經典問題。研究者們通過模擬原始地球環境，用實驗證據挑戰了“RNA世界”假說的局限性，提出無機金屬催化與地球化學環境可能才是生命最初的推手。現代酶系統中保留的鐵、鎳等金屬催化劑，可能就來自于生命對遠古地球化學環境的深刻記憶。而輔因子既能參與代謝又能構成遺傳物質的雙重特性，或許正是連接化學演化與生物演化的關鍵橋梁。然而，我們尚不清楚不同的化學路徑如何整合成統一的系統，也未完全闡明能量來源的問題。

筆者在編譯過程中始終堅持客觀呈現研究進展，但必須承認，當看到科學家用三年時間運行數百萬次實驗來驗證一個假說時，不禁對這份探索生命本源的科學執著心生敬畏。

https://knowablemagazine.org/content/article/living-world/2025/evolution-of-life-metabolism-first

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