生存率翻倍！NK細(xì)胞療法為肺癌、卵巢癌、胃癌患者帶來(lái)長(zhǎng)生存曙光

在人類與疾病抗?fàn)幍穆L(zhǎng)歷史中，我們對(duì)抗癌癥的武器庫(kù)一直在不斷演進(jìn)。手術(shù)、化療、放療、靶向藥物等每一代療法都帶來(lái)了新的希望。隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，免疫療法在21世紀(jì)嶄露頭角，為癌癥患者帶來(lái)了新的希望。這種療法不再直接攻擊癌細(xì)胞，而是調(diào)動(dòng)身體自身的防御系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗疾病。其中，自然殺傷（NK）細(xì)胞療法以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和巨大的潛力逐漸成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

關(guān)于NK細(xì)胞療法

自然殺傷（NK）細(xì)胞是機(jī)體抵御感染的第一道防線，與T細(xì)胞和B細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要事先進(jìn)行抗原致敏，就能夠通過(guò)細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)快速識(shí)別和消除惡性細(xì)胞。

盡管NK細(xì)胞的作用至關(guān)重要，但多年來(lái)它們的身份卻一直模糊不清。直到20世紀(jì)70年代中期，瑞典研究人員才發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞是一種獨(dú)特的白細(xì)胞，而不是當(dāng)時(shí)已知的T細(xì)胞或B細(xì)胞的特殊亞群。因此，雖然T細(xì)胞已經(jīng)成為癌癥免疫治療的主角，但NK細(xì)胞在很大程度上已經(jīng)“未知”，但它們正在逐漸進(jìn)入人們的視野。

NK細(xì)胞殺傷機(jī)制

在某些方面，自然殺傷細(xì)胞具有理想抗癌療法的關(guān)鍵特征。它們像戰(zhàn)斗機(jī)器人一樣冷酷有效地摧毀患病細(xì)胞，在靶細(xì)胞膜上打孔，注入酶和其他分子以促進(jìn)細(xì)胞自我毀滅。它們還可以清除體內(nèi)循環(huán)中的癌細(xì)胞，并有助于預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移。

NK細(xì)胞在巡邏過(guò)程中會(huì)不斷與其他細(xì)胞接觸。NK細(xì)胞是否殺傷這些細(xì)胞，取決于其表面活化性受體與抑制性受體所傳遞信號(hào)的平衡。活化性受體能夠識(shí)別癌細(xì)胞和感染細(xì)胞表面表達(dá)的特定分子，從而“激活”NK細(xì)胞；而抑制性受體則起到制約NK細(xì)胞殺傷的作用。

大多數(shù)正常健康細(xì)胞表達(dá)MHC I類受體，這些受體將這些細(xì)胞標(biāo)記為“自身”。NK細(xì)胞表面的抑制性受體可識(shí)別相應(yīng)的MHC I類分子，從而“關(guān)閉”NK細(xì)胞的殺傷功能，防止其攻擊正常細(xì)胞。而癌細(xì)胞和感染細(xì)胞通常會(huì)丟失MHC I類分子的表達(dá)，這使得它們?nèi)菀资艿絅K細(xì)胞的攻擊。

一旦NK細(xì)胞做出殺傷決定，便會(huì)釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解。

NK細(xì)胞通過(guò)兩種不同的途徑發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用：一是釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，二是通過(guò)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的受體誘導(dǎo)凋亡。

NK細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸后，通過(guò)釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成小孔，使顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，啟動(dòng)細(xì)胞死亡程序。

NK細(xì)胞還可以分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子不僅可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng).

腫瘤的逃逸與技術(shù)的反擊

盡管NK細(xì)胞具有天然的腫瘤抑制特性，但腫瘤細(xì)胞已進(jìn)化出復(fù)雜的逃逸策略來(lái)抑制NK細(xì)胞活性。因此癌癥患者體內(nèi)的NK細(xì)胞功能常常受損，從而限制了它們作為天然防御機(jī)制的有效性。

因此，科研人員通過(guò)采集患者自身或健康供者的NK細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增和激活，使其數(shù)量大量增加、活性顯著提高，然后再將這些經(jīng)過(guò)“強(qiáng)化訓(xùn)練”的NK細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這種處理有助于NK細(xì)胞更好地識(shí)別和應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞，同時(shí)提升其持久性和活力。

與傳統(tǒng)的癌癥治療方法不同，NK細(xì)胞療法具有特異性強(qiáng)、副作用小、療效持久等優(yōu)點(diǎn)。它可以精準(zhǔn)地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，從而大大減少了治療的副作用。

近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)開始探索NK細(xì)胞療法在癌癥治療中的應(yīng)用，取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

晚期肺癌患者的生存希望：II期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極

2020年10月，德國(guó)研究人員在《CLINICAL CANCER RESEARCH》分享了他們利用NK細(xì)胞療法治療放化療后的非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

共納入16例mHsp70陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，分別有8例患者被隨機(jī)分配至對(duì)照組和干預(yù)組。結(jié)果顯示：干預(yù)組的1年無(wú)進(jìn)展生存率估計(jì)為67%，對(duì)照組為33%，干預(yù)組1年生存率預(yù)估為80%，對(duì)照組為25%。

干預(yù)組有1例患者達(dá)到免疫相關(guān)完全緩解（irCR），1例部分緩解（irPR），2例疾病穩(wěn)定（irSD），對(duì)照組則有1例部分緩解（irPR），1例疾病穩(wěn)定。

干預(yù)組中的完全緩解、部分緩解代表性影像如下：完全緩解患者中縱隔淋巴結(jié)和左肺門腫瘤病灶在首次隨訪以及18個(gè)月后的第8次隨訪（V8）均未再檢出上述病灶；部分緩解患者右肺存在巨大腫塊，隨訪時(shí)雖殘留微小病灶但體積顯著縮小。

該試驗(yàn)表明，NK細(xì)胞療法對(duì)經(jīng)過(guò)放化療后的晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有積極的臨床反應(yīng)。

NK細(xì)胞療法讓晚期卵巢癌患者重獲生機(jī)

2017年4月，我國(guó)深圳研究人員分享了同種異體NK細(xì)胞療法用于60歲卵巢癌患者并產(chǎn)生顯著反應(yīng)的病例報(bào)告。

該患者伴有大量腹水，無(wú)法自主進(jìn)食且行走困難，醫(yī)生綜合評(píng)估后認(rèn)為其預(yù)期生存期不過(guò)1個(gè)月。而在接受同種異體NK細(xì)胞治療后，患者腹部腫塊明顯縮小，腹水癥狀也得到了緩解，并延長(zhǎng)了患者的生存期。

該病例表明，同種異體NK細(xì)胞療法在癌癥治療領(lǐng)域顯示出前景。

輔助治療顯奇效：NK細(xì)胞有效預(yù)防胃癌復(fù)發(fā)

2021年3月，國(guó)內(nèi)研究人員報(bào)告了NK細(xì)胞療法輔助治療胃印戒細(xì)胞癌患者的病例。該患者為41歲女性，間斷性嘔吐癥狀持續(xù)1年以上，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為7×6×1.8cm，已侵犯胃壁全層，血管內(nèi)可見癌栓，胃大彎側(cè)可見部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后接受化療，病情穩(wěn)定一段時(shí)間后胃癌標(biāo)志物異常波動(dòng)。于是患者開始接受NK細(xì)胞療法，CA72-4水平迅速下降，患者整體狀態(tài)極佳，未觀察到疾病進(jìn)展跡象。

該病例表明，NK細(xì)胞療法在預(yù)防胃印戒細(xì)胞癌復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期方面具有巨大的潛力。

NK細(xì)胞的缺陷

雖然自然殺傷細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗癌能力，但它們也有一些潛在的缺陷。與T細(xì)胞不同，T細(xì)胞會(huì)大量增殖以消滅感染或病變細(xì)胞，而NK細(xì)胞在被輸注到患者體內(nèi)后通常不會(huì)顯著增殖。這將使他們處于明顯的不利地位。癌癥患者中有數(shù)十億個(gè)癌細(xì)胞；輸入數(shù)百萬(wàn)個(gè)NK細(xì)胞需要它們分裂數(shù)千次才能有效對(duì)抗腫瘤，但在大多數(shù)情況下，這不會(huì)發(fā)生。

第二個(gè)缺點(diǎn)是自然殺傷細(xì)胞的壽命短。T細(xì)胞可以存活很長(zhǎng)時(shí)間，但自然殺傷細(xì)胞據(jù)信只能存活幾天。因此，如果他們被轉(zhuǎn)移到患者身上，他們會(huì)相對(duì)較快地消失。

T細(xì)胞和NK細(xì)胞之間的差異反映了它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)對(duì)疾病的反應(yīng)中截然不同的作用。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，它可以處理身體以前從未遇到過(guò)的疾病和感染。因?yàn)樗鼈儾灰蕾囉凇坝涀　毕惹案腥静⑶冶仨氃鲋巢拍芷较⑿赂腥镜囊恍〔糠旨?xì)胞，所以NK細(xì)胞隨時(shí)準(zhǔn)備攻擊。在這方面，NK細(xì)胞拒絕增殖是一項(xiàng)重要資產(chǎn)：它們本質(zhì)上是為了速度而犧牲數(shù)量。相比之下，T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分。他們從經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)。當(dāng)他們擊敗傳染性病原體（例如特定類型的細(xì)菌或病毒）時(shí)，他們就有能力在該病原體返回體內(nèi)時(shí)識(shí)別并對(duì)抗它。

結(jié)語(yǔ)

NK細(xì)胞療法不僅僅是一種新的治療方法，更是代表了我們對(duì)免疫系統(tǒng)的深入了解。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新和研究的不斷深入，相信NK細(xì)胞療法將在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。期望NK細(xì)胞療法能夠?yàn)榘┌Y患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量，成為人類抗擊癌癥的有力武器，并為更多患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。