百億失眠賽道，迎來一個(gè)大殺器

最近，慢病領(lǐng)域的新聞不可謂不多。

GLP-1減重領(lǐng)域神仙打架，一批海內(nèi)外新生代企業(yè)也紛紛入局；以核酸為代表的新型modality，正在高血脂等領(lǐng)域掀起新的BD熱；哮喘、慢性腎病等領(lǐng)域在新的自免類產(chǎn)品下也迎來又一輪軍備競(jìng)賽；而以失眠為代表的CNS領(lǐng)域，過去兩年在MNC的牽頭下也動(dòng)作頻頻。

過去十年，無疑是屬于腫瘤治療的黃金時(shí)代。PD-1的巨大成功，吸引了全球絕大部分的醫(yī)藥研發(fā)資源和風(fēng)險(xiǎn)資本。而如今盛宴之后，熱門靶點(diǎn)上百家企業(yè)扎堆，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，醫(yī)保控費(fèi)的壓力與日俱增。

當(dāng)投入產(chǎn)出比開始變得不再性感，敏銳的資本嗅覺已經(jīng)開始探尋新的方向。慢病領(lǐng)域，一批基于上個(gè)世紀(jì)生物技術(shù)開發(fā)出來的藥品足足在指南里“霸榜”了二十年的療法，如今在腫瘤領(lǐng)域里的一些分子生物學(xué)技術(shù)慢慢外溢之下，也迎來了一些可稱之為“革命性”的臨床增量。

而另一邊，后疫情時(shí)代的宏觀環(huán)境變化，讓市場(chǎng)對(duì)擁有穩(wěn)定現(xiàn)金流和巨大患者基數(shù)的慢病領(lǐng)域，投來了前所未有的青睞。

今天來講講“失眠”——這個(gè)擁有數(shù)億潛在用戶、需求剛性且遠(yuǎn)未被滿足的賽道。

沉睡的巨人

一個(gè)不太被眾人所知的是，很多CNS領(lǐng)域的疾病，經(jīng)常被上升到“公共衛(wèi)生”的問題。

通常而言，當(dāng)一個(gè)疾病具備“患病率高、社會(huì)負(fù)擔(dān)重、健康危害大”等特征，需要系統(tǒng)性社會(huì)資源介入時(shí)，便上升到公共衛(wèi)生層面。除了大型傳染類疾病問題外，就是以心血管、糖尿病等疾病為代表的“頑固性”慢病，其它疾病領(lǐng)域能上升到該“問題”的不多，畢竟需要消耗大量衛(wèi)健資源。

但失眠就符合了公衛(wèi)問題的所有標(biāo)準(zhǔn)：它不僅影響著數(shù)以億計(jì)的人群，其導(dǎo)致的生產(chǎn)力下降和安全事故更是構(gòu)成了巨大的經(jīng)濟(jì)黑洞。更重要的是，失眠與抑郁癥、心血管疾病等多種慢病高度共病、互為因果。

流行病學(xué)分析，全球范圍內(nèi)，約10%-15%的成年人患有慢性失眠，僅在中國(guó)，這一數(shù)字就可能過億。約有三分之一的成年人在一年內(nèi)會(huì)經(jīng)歷不同程度的失眠癥狀（如入睡困難、睡眠維持困難、早醒）。此外，女性的患病率顯著高于男性，通常為男性的1.5到2倍，尤其是在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期。并且隨著年齡增長(zhǎng)，失眠的患病率呈上升趨勢(shì)。

然而，在過去幾十年里，滿足這一需求的藥物卻始終不盡人意。回顧歷史，安眠藥的迭代史就是一部“與副作用的斗爭(zhēng)史”：

• 第一代（巴比妥類）：效果強(qiáng)勁，但安全窗口極窄、成癮性高，基本上是“飲鴆止渴”。在20世紀(jì)上半葉由拜耳（Bayer）、雅培（Abbott）等公司主導(dǎo)，代表產(chǎn)品有巴比妥（Veronal）、戊巴比妥（Nembutal）等，現(xiàn)已基本被臨床淘汰。

• 第二代（苯二氮?類）：以羅氏（Roche）的“安定”（地西泮，Valium）為代表，其安全性是革命性進(jìn)步，迅速成為市場(chǎng)主流，創(chuàng)造了巨大的商業(yè)成功。但其宿醉效應(yīng)、依賴性等問題依然突出，如今已是低利潤(rùn)的仿制藥紅海。

• 第三代（Z-藥物）：以賽諾菲（Sanofi）的“思諾思”（唑吡坦，Ambien）和舒尼維恩（Sunovion）的“魯奈斯塔”（艾司佐匹克隆，Lunesta）為代表，通過靶點(diǎn)亞型的選擇，實(shí)現(xiàn)了更高的催眠特異性，一度成為年銷超20億美元的“重磅炸彈”。但它仍未擺脫GABA機(jī)制的束縛，夢(mèng)游等奇異副作用和依賴風(fēng)險(xiǎn)依然存在。

這三代藥物，本質(zhì)上都是通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)，對(duì)大腦進(jìn)行“強(qiáng)制鎮(zhèn)靜”。它們能讓人“睡著”，卻無法保證“睡得好”和“醒來后狀態(tài)好”。

市場(chǎng)，一直在等待一個(gè)真正的顛覆者。

“食欲素”的一體兩面

顛覆者，源于一次科學(xué)上的“意外”。故事的主角，是一種名為食欲素（Orexin）的神經(jīng)遞質(zhì)。

1998年，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)了它。一個(gè)團(tuán)隊(duì)因其能促進(jìn)食欲而命名為“Orexin”，另一個(gè)則根據(jù)其發(fā)現(xiàn)位置（下丘腦）命名為“Hypocretin”。起初，這只是一個(gè)有趣的學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在對(duì)一種罕見病——發(fā)作性睡癥的研究中。這是一種以白天無法抑制的嗜睡和猝倒（因情緒激動(dòng)引發(fā)的肌肉無力）為特征的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活。在食欲素被發(fā)現(xiàn)之前，其治療手段十分有限，主要依賴傳統(tǒng)興奮劑（如安非他命）對(duì)抗嗜睡，或使用抗抑郁藥控制猝倒，治標(biāo)不治本且副作用明顯。后來，爵士制藥（Jazz Pharmaceuticals）的羥丁酸鈉（Xyrem/Xywav）成為標(biāo)準(zhǔn)療法，但仍存在給藥不便等問題。

而正是對(duì)這一疾病病因的不斷探索，最終揭開了驚人的謎底：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡癥的根源正是大腦中分泌食欲素的神經(jīng)元大量死亡。

此后，基于該靶點(diǎn)的發(fā)作性睡癥一些新藥也相繼出爐。

但這個(gè)發(fā)現(xiàn)也打開了一個(gè)全新的邏輯：既然缺少食欲素會(huì)導(dǎo)致過度嗜睡，那么，反過來抑制過度活躍的食欲素系統(tǒng)，不就能治療失眠嗎？

這也給失眠藥物研發(fā)的打開了一扇新的窗：從想方設(shè)法給大腦“踩剎車”（強(qiáng)制抑制），轉(zhuǎn)向了精準(zhǔn)地給覺醒系統(tǒng)“松油門”（允許入睡）。這是一個(gè)從對(duì)癥治療到基于病理機(jī)制進(jìn)行理性藥物設(shè)計(jì)的飛躍，也正是第四代失眠藥物誕生的前夜。

更值得一提的是，基于這種全新的作用機(jī)制，第四代藥物不是從整體“精神抑制”出發(fā)，因此并未被納入傳統(tǒng)“精神藥品”的嚴(yán)格管制范疇，這從監(jiān)管層面也反映了其更高的安全性與更低的藥物濫用潛力。

新的攪局者：DORA

于是，在這場(chǎng)由食欲素引發(fā)的睡眠革命中，一批代表性公司也站了出來。

作為雙食欲素受體拮抗劑（DORA），達(dá)利雷生通過阻斷食欲素的“促醒”信號(hào)，減弱大腦的過度警覺，從而讓睡眠自然發(fā)生。這是一種全新的“喚醒調(diào)節(jié)”模式。

競(jìng)爭(zhēng)格局上，默沙東的蘇沃雷生作為首個(gè)DORA產(chǎn)品，早在2014年上市，但或許是優(yōu)化的不好，安全性和長(zhǎng)期數(shù)據(jù)一般，而且部分高劑量組別出現(xiàn)了次日嗜睡的信號(hào)，這在一定程度上影響了其市場(chǎng)推廣。

而衛(wèi)材的萊博雷生和先聲的達(dá)利雷生，算是真正打開了DORA類產(chǎn)品的市場(chǎng)，占據(jù)著當(dāng)前該品類主流地位。

萊博雷生的半衰期較長(zhǎng)，約為17~19個(gè)小時(shí)，而達(dá)利雷生半衰期是8個(gè)小時(shí)，更符合人類的睡眠時(shí)間，對(duì)后半夜易醒、早醒類患者效果更好，沒有清晨的困倦感，也是目前唯一獲歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)有“改善日間功能”的DORA類藥物。

睡得好是為了第二天更有精神。先聲也是找到這樣一個(gè)市場(chǎng)定位，來差異化去推自己的失眠產(chǎn)品。

衛(wèi)材作為CNS領(lǐng)域老玩家，本身在阿爾茲海默癥領(lǐng)域有一定積累；先聲借著先必新這塊產(chǎn)品，也在中樞神經(jīng)領(lǐng)域布局了多年。二者同時(shí)看到了睡眠這個(gè)領(lǐng)域的市場(chǎng)潛力。

但CNS領(lǐng)域新藥（尤其是全新機(jī)理）開發(fā)，因?yàn)楸O(jiān)管、臨床終點(diǎn)難卻立等一系列問題，落地時(shí)間相比其它治療領(lǐng)域更長(zhǎng)。目前恒瑞、翰森等頭部公司在該領(lǐng)域的布局才剛剛走到臨床階段。

先聲得益于過去的積累，如今也學(xué)會(huì)了“借爐子生火”，這是全球TOP級(jí)MNC都會(huì)去做的一件事。達(dá)利雷生引進(jìn)自瑞士Idorsia公司，這家公司由全球知名新藥研發(fā)企業(yè)愛可泰隆（Actelion）的原班核心團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建，在小分子創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域擁有深厚的積淀和卓越的聲譽(yù)。

需要指出的是，先聲的license in和五年前國(guó)內(nèi)biotech玩VIC那套模式時(shí)的license in還是有明顯的不同，當(dāng)年奔著的純粹的只有能寫進(jìn)PPT里的“管線代碼”，如今，先聲是真正已經(jīng)把這款產(chǎn)品做好橋接試驗(yàn)，完成落地的成熟商業(yè)化產(chǎn)品。

在國(guó)內(nèi)短中期以“BD”熱為主流熱點(diǎn)敘事之下，先聲能繼續(xù)從純粹的制藥角度去做好一款極具臨床價(jià)值的新藥在中國(guó)落地，是一件難能可貴的事。這個(gè)行業(yè)老是吐槽國(guó)內(nèi)支付環(huán)境有限，內(nèi)需不好，但市場(chǎng)總有人要去培育。生產(chǎn)要素要聚齊，才可能去產(chǎn)生新的邊際增量。

而無論是達(dá)利雷生，還是此前已經(jīng)落地的一系列新品，先聲作為一家老牌制藥公司，如今的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型雖然慢了點(diǎn)，但是均有成果在慢慢落地。

結(jié)語：

從腫瘤到慢病，是資本對(duì)產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)的再認(rèn)知；從GABA到食欲素，是科學(xué)對(duì)疾病理解的再深化。

先聲藥業(yè)與達(dá)利雷生的故事，正是在這兩大浪潮交匯點(diǎn)上激起的一朵絢爛浪花。它能否真正“喚醒”百億級(jí)的中國(guó)睡眠市場(chǎng)，并為這家老牌藥企的轉(zhuǎn)型之路點(diǎn)燃新的引擎？市場(chǎng)，正拭目以待。

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