科技獎專題 | 2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎二等獎報道（四）

■從基礎發現到靶向創新 線粒體呼吸鏈研究實現跨越式突破

呼吸作用作為生命活動的基石，驅動著細胞內能量的產生與代謝。在哺乳動物細胞中，位于線粒體內膜的呼吸鏈蛋白超級復合物是完成這一關鍵過程的核心裝置。然而，由于缺乏關鍵結構信息，呼吸鏈復合物協同工作的分子機制長期成謎。基于此，清華大學楊茂君教授團隊自2012年起，以結構生物學為基礎，開展了“線粒體呼吸鏈蛋白的結構與功能研究”。該項目榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎二等獎。

項目組實現了以下方面的關鍵技術創新：（1）團隊率先在Nature報道Ⅱ型線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ的結構，通過解析其結合還原型輔酶Ⅰ（NADH）、輔酶Q等四種狀態的構象，探討了Ⅱ型NADH脫氫酶（NDH-2）的電子傳遞機制，為靶向病原體研究提供關鍵依據。（2）開展哺乳動物線粒體呼吸鏈蛋白結構生物學研究。2016年，在Nature和Cell發表論文，首次解析非對稱性膜蛋白線粒體呼吸鏈電子傳遞鏈超級復合物的結構，闡明復合物間互相作用機制，發現磷脂分子的關鍵作用，并提出全新電子傳遞模型。2017年，再次在Cell發文，突破性發現人源線粒體中呼吸鏈超超級復合物Ⅰ2Ⅲ2Ⅳ2的存在，并解析其結構，該結構是目前世界上所解析的人源結構中最大、最復雜的膜蛋白復合物，同時該發現為人類理解因線粒體呼吸鏈異常所導致的疾病提供了堅實的基礎。2018—2019年，團隊深入揭示復合物Ⅳ的完整結構、復合物Ⅲ新的亞基組成和不完全對稱結構，為超超級復合物的形成提供了支持；此外，團隊突破性發現并解析了哺乳動物三磷酸腺苷（ATP）合酶四聚體的完整結構，在Science發表論文并提出了細胞內調控ATP合酶的分子機制，為進一步理解ATP合酶的亞基構成、調控機制以及其對線粒體形態的影響等提供了重要的結構基礎，為教科書的更新提供了素材。（3）開發了以瘧原蟲NDH-2為靶標的針對耐藥性瘧原蟲的新型抗瘧疾藥物分子，為開發新的治療瘧疾的藥物打下了良好的基礎。（4）基于這些基礎研究發現，團隊開發了調控線粒體功能異常治療前列腺增生、哮喘和老年癡呆癥的多款小分子化合物且已進入Ⅱ期臨床研究階段。

展望未來，團隊規劃將從以下關鍵方面深入推進研究工作：一是探索高等哺乳動物呼吸鏈超超級復合物的更高階精細結構，優化純化技術以提升復合物豐度；二是解析結合激活劑/抑制劑的呼吸鏈結構，直觀闡釋電子傳遞調控機制；三是利用人源線粒體蛋白獲取優勢，開展以呼吸鏈為靶標的小分子藥物篩選，推動中藥資源開發。

■從血管修復機制突破入手 推動血管性疾病防治創新轉化

心腦血管疾病作為“健康中國行動”明確發起攻堅的四大慢病之首，具有發病率高、致死率高、嚴重影響人民生活質量等特征，給社會、民生帶來巨大負擔。上海交通大學醫學院附屬新華醫院張力教授帶領項目組開展了“血管損傷修復及重構的新機制和干預策略的轉化應用”研究，取得了一系列國際領先的重要原創性成果。該項目榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎二等獎。

該項目的創新點主要包括以下方面：（1）開發新型遺傳譜系示蹤技術，揭示血管壁干/祖細胞是修復及再生血管組織的關鍵種子細胞：項目組研發多組合、多策略的遺傳譜系示蹤技術，顯著提高譜系示蹤的精確性。在此基礎上，項目組在時間和空間上精準繪制血管細胞圖譜，明確血管壁原位干/祖細胞的存在；揭示干/祖細胞異質性，明確血管壁CD34+干/祖細胞分化內皮細胞參與內皮修復，鑒定Sca1+PDGFRα+細胞亞型是真正的修復平滑肌的干/祖細胞；首次闡明c-kit+干/祖細胞參與移植血管再生、冠狀動脈血管新生和側支循環形成的機制，展現干/祖細胞介導血管再生在疾病中的治療作用。（2）構建血管疾病模型，揭示血管修復及重構的關鍵分子機制和藥物靶點：項目組構建多種血管疾病的動物模型，從干細胞分化血管細胞促進血管修復、調控血管細胞功能減輕血管病理性重構兩方面出發，首次揭示了miR-22、YAP通路、糖代謝和糖基化修飾等關鍵節點分子在改善血管病變中的作用；首次從單細胞層面闡明同種免疫和受體細胞在移植血管動脈粥樣硬化發生發展中的重要作用，揭示CCL21和CXCR3靶點的治療潛力。（3）新型血管支架等介入器械的改良及推廣應用：項目組率先提出改良基于內皮修復的內皮祖細胞捕獲支架新思路；闡明三氧化二砷藥物洗脫支架起效的作用機制，提升產品的市場競爭力。

項目組表示，干細胞分化方向復雜多變，為臨床治療帶來挑戰，亟需精準標志物區分亞群。未來，研究將從基礎研究向臨床研究轉型，加快醫學轉化效率，通過醫工信交叉合作，推動血管研究成果轉化為新型國產醫療器械，創造更大效益。

■突破納米藥物遞送的生物適配研究 助力醫藥創新

在人民對生命健康需求日益增長的今天，生物醫藥產業成為新興領域，而納米藥物作為其中極具潛力的分支，正吸引著全球關注。目前，我國納米藥物臨床轉化尚處起步階段，面臨與發達國家的差距大和科技封鎖的困境，因此，突破納米藥物關鍵技術迫在眉睫。國家納米科學中心可控納米藥物學實驗室梁興杰教授帶領團隊圍繞“納米藥物遞送的生物適配機制”關鍵科學問題開展了系統研究，取得了一系列研究成果。該項目榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎二等獎。

項目團隊實現了以下3個方面的關鍵技術創新：（1）團隊發現了納米藥物遞送的生物適配規律。在血液輸運方面，納米藥物載體的粒徑、表面電荷和修飾方式對其在體內的循環時間影響顯著。研究表明，50 nm左右、表面電荷為-40～-20 mV或接近中性電荷，且經過聚乙二醇化修飾的納米藥物載體，具有較好的生物相容性和較長的循環半衰期。在組織滲透方面，較小尺寸、表面帶負電荷的納米藥物載體更易穿透腫瘤組織，其中50 nm的納米藥物載體兼具良好的腫瘤富集與滲透效果。（2）團隊揭示了納米藥物遞送生物適配的亞細胞效應。在跨膜入胞機制上，納米藥物載體的尺寸、表面電荷和配體是關鍵影響因素。小尺寸納米載體跨膜效率更高，表面電荷會影響其與細胞膜的作用方式，特定配體修飾則能提高載體的跨膜入胞效率。在細胞器轉運方面，團隊通過設計特殊結構的納米藥物載體，解決了溶酶體逃逸、線粒體靶向和細胞核孔穿透入核等難題，為提高納米藥物遞送效率提供了理論支撐。（3）團隊構建了生物適配的納米藥物遞送系統，并制定了納米藥物評價標準。其研發的“注射用鹽酸伊立替康（納米）膠束”是國內首個以納米命名的治療性創新藥物，藥效較現有藥物提高了2.5倍，為中晚期結直腸癌患者帶來了新藥選擇和希望。同時，團隊制定的多項部門標準和技術指導原則，為納米藥物研發和臨床批件申報提供了重要依據。

納米藥物遞送研究盡管取得了顯著成果，項目組表示該研究仍存在局限性。未來還需進一步完善納米藥物遞送的生物適配理論體系，并將基于生物適配的納米藥物遞送系統應用于不同適應證的更多新藥研發。相信隨著研究的不斷深入，納米藥物將在生物醫藥領域發揮更大作用，為人類健康帶來更多福祉。