融合視覺與序列，湖南大學等提出藥物相互作用預測新方法

作者 | 論文團隊

編輯 | ScienceAI

藥物 - 藥物相互作用（DDIs）的準確預測對于保障藥物安全和加速新藥研發至關重要。然而，現有方法大多依賴整體分子結構或子結構表征，難以充分捕捉功能性 motif 之間的交互關系，而這恰恰是 DDIs 的根本原因。

與此同時，分子圖像能夠天然保留分子在二維 / 三維空間中的構象特征與視覺線索（如紋理、陰影、顏色和空間布局），這些信息往往難以通過單一圖或序列表示捕捉，因而為刻畫 motif 間的空間互作提供了獨特優勢。

為此，湖南大學曾湘祥教授團隊等提出 ImageDDI 框架：一種結合分子 motif 序列與分子圖像信息的表征學習方法。

研究論文以《ImageDDI: Image-enhanced Molecular Motif Sequence Representation for Drug-Drug Interaction Prediction》為題發表在《Information Fusion》上。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1566253525006463

代碼鏈接：https://github.com/1hyq/ImageDDI

具體而言，ImageDDI 首先將藥物切分為功能性 motif，并將藥物對的 motif 序列輸入基于 Transformer 的編碼器，從局部結構層面建模。隨后，引入分子全局圖像特征，并通過自適應特征融合（Adaptive Feature Fusion） 動態整合局部與全局信息，從而獲得更豐富、更具泛化性的藥物表征。

方法

ImageDDI 方法整體框架概覽：

(a) Motif 詞表構建：首先，將分子按照 BRICS 規則切分為功能性 motif，并基于此構建 motif 詞表，從而保證分子能夠以更細粒度的子結構單元進行表征。

(b) 圖像增強的 motif 序列建模：在得到藥物對的 motif 序列后，將兩個藥物的 motif 序列拼接形成一個整體輸入，并輸入 Transformer 進行編碼。在此過程中，通過引入 自適應特征融合（Adaptive Feature Fusion），將分子圖像特征動態地融入注意力機制中，實現局部 motif 信息與全局視覺特征的聯合建模。

(c) 分子圖像特征提取：將分子在 X、Y 和 Z 三個軸上分別進行旋轉，生成多角度視圖，并提取其視覺特征。通過這一多視角的特征提取方式，模型能夠學習到更加全面的分子空間結構信息，從而增強對 DDI 的預測性能。

(1) 從 SMILES 到圖結構 motif 與分子圖像

Motif 作為關鍵的局部結構，決定了分子在 DDI 中的行為，能夠實現特定的結合與相互作用機制，從而影響特異性、親和力以及整體預測效果。ImageDDI 將分子結構切分為 motif 并構建 motif 詞表，使模型能夠有效捕捉復雜的相互作用模式，從而提升 DDI 預測的準確性與可靠性。

二維圖像（2D Image）：使用 RDKit 的 Chem.Draw 模塊將 SMILES 轉換為標準化的二維拓撲分子圖像，并統一原子 / 鍵的可視化方案和圖像尺寸，以保證特征提取的一致性。

三維圖像（3D Image）：通過 RDKit 移除氫原子并采用 MMFFOptimizeMolecule () 與 MMFF94 力場優化生成分子構象（最多 5000 次迭代）。若優化不收斂，則迭代次數加倍并重復最多 10 次，若仍失敗，則退回使用 2D 構象。

(2) 圖像增強的 motif 序列建模

對于輸入藥物對 (dx, dy)，首先提取其 motif 序列 Sdx 和 Sdy，并拼接為統一序列 S (dx,dy) = Sdx ⊕ Sdy。該序列既包含局部子結構特征，又建立了整體結構關系，為下游預測提供更豐富可靠的輸入。為了有效建模 motif 序列并融合視覺信息，ImageDDI 采用 Transformer 結構，并在注意力機制中引入 自適應特征融合（Adaptive Feature Fusion），通過可學習的偏置項將視覺特征注入注意力公式：

其中，Q、K、V 分別為 query、key、value 矩陣，ΦIxy 為基于藥物對視覺特征 Ixy 的可學習偏置，用于動態調節視覺模態在特征融合中的貢獻，從而優化視覺與結構特征之間的交互。多頭注意力的輸出進一步輸入前饋網絡（FFN），并結合殘差連接與層歸一化：

該方法擴展了 Transformer，使其能夠同時處理 motif 序列和分子圖像信息，從而更準確地建模分子間的相互作用。

(3) 分子圖像特征提取

雖然 motif 能夠有效捕捉局部結構信息，但不足以覆蓋完整的分子交互模式。為此，ImageDDI 引入圖像信息以學習全局交互特征。采用 ResNet18 作為編碼 backbone，2D 編碼器處理單幀圖像，3D 編碼器通過多視角均值池化獲取特征。兩個藥物的視覺特征 Ix 和 Iy 拼接為聯合表征 Ixy，用于后續預測。

實驗

本節介紹了實驗設置與結果。作者在三個常用數據集（Deng‘s dataset、Ryu’s dataset 和 DrugBank）上評估了 ImageDDI，在常規和歸納預測場景下均顯著優于現有方法。隨后，作者與多種代表性基線模型進行了比較，并通過消融實驗驗證了圖像信息對模型性能的關鍵作用。進一步的超參數敏感性分析表明，合適的學習率、權重衰減和 motif 序列長度能夠提升預測效果。最后，作者利用二維和三維可視化方法展示了 ImageDDI 對關鍵功能基團的準確捕捉能力，證明了模型的穩定性和可解釋性。

常規場景：

上圖展示了 ImageDDI 與其他方法在 Deng’s dataset 和 Ryu’s dataset 上的表現。作者指出，ImageDDI 在 Accuracy 與 Macro-F1 上均顯著優于現有方法，其中在 Deng’s dataset 上 Macro-F1 提升超過 10%，在 Ryu 數據集上提升超過 6%。雖然 3D 版本的表現略低于 2D 版本，但整體依然領先于所有基線模型，這說明圖像增強的 motif 序列在表征局部與全局特征方面具有獨特優勢。

歸納預測場景：

為了進一步研究模型在 inductive 場景（冷啟動環境） 下的能力，作者在 DrugBank 數據集上進行了藥物級別的劃分：將一部分在訓練集中從未出現過的藥物劃為新藥，用于測試模型對未知藥物的預測能力。具體包括兩種設置：在 S1 設置（新藥 vs 已知藥物） 下，ImageDDI 的 Macro-F1 和 Accuracy 分別比最佳基線提升 9.4% 和 7.4%；在 S2 設置（新藥 vs 新藥） 下，ImageDDI 同樣優于現有方法 CGIP。這些結果表明，ImageDDI 在冷啟動任務中同樣表現突出，兼具魯棒性和泛化能力，顯著優于傳統的圖結構方法（如 MRCGNN）和圖像方法（如 ImageMol）。

超參數實驗：

視覺解釋性案例研究：

2D 視覺可解釋性：ImageDDI 能夠通過注意力熱力圖準確識別藥物對中的關鍵功能基團（motif），其結果與已知化學機制一致。這些結果表明，ImageDDI 能夠準確識別關鍵 motif，即使在冷啟動場景下，也能與化學領域對 DDI 的認識保持一致。

3D 視覺可解釋性: ImageDDI 在不同視頻幀下始終關注藥物對中的相同關鍵結構基團，證明了其三維表征的穩定性與魯棒性。

總結和討論

在本研究中，作者首先分析了現有 DDI 預測方法在建模藥物對 motif 交互上的局限性，指出僅依賴分子整體結構或子結構難以刻畫相互作用的本質。為此，作者提出了一種圖像增強的分子 motif 序列表征框架 ImageDDI，通過將分子切分為 motif 并序列化輸入 Transformer，同時引入分子圖像信息，并利用自適應特征融合（Adaptive Feature Fusion）聯合建模局部 motif 與全局圖像特征。

在實驗中，ImageDDI 在常規預測和冷啟動預測（S1：新藥 vs 已知藥物，S2：新藥 vs 新藥）兩種場景下均顯著優于基線方法。在 Deng‘s dataset、Ryu‘s dataset 和 DrugBank 數據集上，Macro-F1 和 Accuracy 提升明顯，展現了強大的魯棒性和泛化能力。同時，消融實驗與可視化分析進一步驗證了圖像信息在捕捉關鍵功能基團中的重要作用。Grad-CAM 熱力圖顯示模型在不同視角下始終聚焦相同 motif，體現了 ImageDDI 在空間感知與解釋性上的優勢。整體來看，ImageDDI 在性能、泛化性與可解釋性上均取得突破，為 DDI 預測提供了新的思路。