今天介紹一種分子膠技術平臺：TrueGlue?

分子膠是一類新型的小分子藥物，它們通過誘導蛋白質之間的相互作用，實現對疾病相關蛋白質的精準調控。然而，傳統的分子膠研究主要集中在E3泛素連接酶等有限的靶點上，這限制了其應用范圍和潛力。為了突破這一局限，磁生物醫學公司（Magnet Biomedicine）開發了TrueGlue?發現平臺。這一平臺不僅整合了最先進的篩選技術，還結合了專有的化學庫和對靶蛋白及呈遞蛋白的戰略性選擇，能夠系統地識別和開發具有創新性的分子膠藥物。這些分子膠能夠誘導蛋白質之間的接近和協同作用，實現對疾病相關組織的精準藥物靶向，為解決歷史上難以成藥的蛋白質問題提供了新的途徑。

TrueGlues?發現平臺

TrueGlue?是專門的小分子治療藥物，能夠誘導疾病相關靶點與“呈遞”蛋白之間的接近，從而產生新的呈遞依賴性生物學效應。通過系統設計能夠誘導新的蛋白質-蛋白質相互作用（PPIs）并解鎖新的生物學機制的分子膠來推進精準醫療。Magnet的TrueGlue?平臺能夠合理選擇蛋白質對，并系統設計分子膠以實現前所未有的治療目標。

具體來說，當TrueGlue與呈遞蛋白結合時，會形成一個新的蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）界面，介導與疾病靶蛋白形成三元復合物，從而實現靶蛋白的呈遞依賴性結合。

TrueGlues具有為最難治療的靶點提供治療的潛力，并有望實現其他理想但具有挑戰性的轉化目標：

? 新的PPI可以克服靶蛋白配體性（可成藥性）的限制；

? 呈遞蛋白的組織特異性可以最小化靶向但非靶組織的毒性；

? 細胞外呈遞蛋白可以使細胞因子/受體的膠類抑制劑替代注射用生物制劑，以口服小分子藥物取而代之。

什么是分子膠

分子膠是小型化學物質，采用一種開創性的策略，即鄰近誘導靶蛋白降解（TPD），將目的致病蛋白（POIs）與天然消化酶聯系起來并加以破壞（見下圖）。這種方法有效地將POIs“粘附”或連接到泛素-蛋白酶體系統的E3泛素連接酶上，而該系統通常作為細胞內的垃圾處理系統發揮作用。

這種方法創造了具有全新作用模式的新一類治療藥物，對癌癥、炎癥和免疫疾病以及感染等各種嚴重疾病具有令人興奮的潛在活性，其中許多疾病是由致病蛋白的異常表達所驅動的。人類基因組編碼了600多個E3泛素連接酶，到目前為止，只有少數被利用來采用TPD方法，因此開發更多此類藥物的潛力相當大。

分子膠和PROTAC的區別

在作用機制方面

分子膠通過與E3泛素連接酶結合，改變其表面結構，使其能夠與原本不結合的蛋白質發生相互作用，進而促進目標蛋白的降解。例如，來那度胺通過結合cereblon（CRBN）蛋白，改變其表面特性，使其能夠識別并降解IKZF1/IKZF3等轉錄因子；而PROTAC則通過靶蛋白配體與目標蛋白結合，E3泛素連接酶配體與E3連接酶結合，形成“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”的三元復合物。E3連接酶將泛素共價連接到目標蛋白上，被泛素標記的目標蛋白隨后被蛋白酶體識別并降解。例如，ARV-110是一種靶向雄激素受體（AR）的PROTAC，通過將AR與E3連接酶VHL拉近，使AR被泛素化并降解。

在分子特性方面

分子膠是小分子，能夠與各種難以預測的靶蛋白相互作用，通過誘導并增強兩種原本并無內在親和力的蛋白之間的相互作用來展現獨特的生物活性。PROTAC是雙價分子，由兩個部分組成，一部分與POI結合，另一部分與E3連接酶結合，通過連接子相連。分子膠體積更小，預計比PROTAC具有更好的藥理特性、更高的膜通透性、更好的細胞攝取能力以及更好的血腦屏障穿透能力。

基于該平臺的合作

2025年2月28日，磁生物醫學公司與禮來公司達成合作與許可協議，共同發現和開發新型分子膠藥物。此次合作將磁生物醫學公司對分子膠的理性方法和TrueGlue?發現平臺與禮來公司在開發小分子治療藥物方面的深厚專業知識相結合。根據協議，磁生物醫學公司將獲得高達4,000萬美元的預付款、近期付款和股權投資，以及額外的里程碑付款，潛在總額可能超過12.5億美元，還有分級特許權使用費。

結語

目前，已經發現了各種類型的分子膠；其中最知名的可能是沙利度胺及其類似物，以及來那度胺和泊馬度胺，它們靶向E3連接酶cereblon。此外，還發現了具有其他多種作用機制的分子膠，包括自噬介導的蛋白質降解、MEK亞復合體的穩定、KRAS突變體的抑制、α-微管蛋白聚合的穩定以及FK506結合蛋白12（FKBP12）的降解。

在癌癥與免疫疾病等醫療需求迫切的領域，TrueGlue?平臺正以其獨特優勢，引領新型分子膠藥物的研發浪潮。

參考資料來源企業官網以及CAS網站。

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