有效抑制癌干細胞干性和增殖！中國醫科大學/徐州醫科大學合作發文：膠質瘤的潛在治療靶點

【導讀】膠質母細胞瘤（GBM）是成人中最惡性的原發性腦腫瘤，膠質瘤干細胞（GSCs）是導致治療耐藥性和復發的亞群。?

近日，中國醫科大學/徐州醫科大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Histone Lactylation-Driven Upregulation of VRK1 Expression Promotes Stemness and Proliferation of Glioma Stem Cells”，本研究探討了乳酸及其調控基因——VRK1在膠質母細胞瘤干細胞（GSC）干性調控中的作用。研究表明乳酸通過 H3K18la/VRK1/YBX1/SOX2 通路調控 GSC 的干性和增殖。本研究闡明了組蛋白乳酸化在干細胞調控中的作用，并表明 VRK1 是膠質母細胞瘤的潛在治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503897

背景知識

01

膠質母細胞瘤（GBM）是成人中樞神經系統中最常見且最具侵襲性的原發性惡性腫瘤。由于其向周圍腦組織浸潤性生長、手術完全切除難度大以及放療和化療效果有限，GBM 具有高復發率和不良預后。目前 GBM 的治療策略主要集中在最大程度的手術切除聯合替莫唑胺（TMZ）化療和輔助放療。近年來，分子靶向治療和免疫治療作為 GBM 的補充治療手段嶄露頭角；然而，中位生存期仍然很低。研究表明，轉錄因子如 SOX2、POU3F2 和 OLIG2 可以將分化的膠質瘤細胞（DGCs）重編程為干細胞樣腫瘤細胞。膠質母細胞瘤干細胞研究的進展為闡明膠質母細胞瘤（GBM）的發病和進展的分子機制以及開發新的診斷和治療策略開辟了新的途徑。靶向膠質母細胞瘤干細胞有望幫助克服目前膠質母細胞瘤治療的瓶頸。

A/TMZ-siVRK1 在膠質瘤模型中的治療效果

02

為了探究 A/TMZ-siVRK1 對膠質瘤的抑制活性，研究人員對 GSC63 細胞進行了神經球形成和細胞凋亡實驗。通過構建 GSC63 細胞在 BALB/c 裸鼠中的顱內腫瘤異種移植模型，研究人員評估了聯合使用 siVRK1 和 TMZ 的體內治療效果。A/TMZ-siVRK1 顯著抑制了 BALB/c 裸鼠顱內腫瘤的生長。與所有其他治療組相比，使用 A/TMZ-siVRK1 治療的裸鼠生存時間顯著延長。熒光成像顯示，與其它組相比，A/TMZ-siVRK1 顯著抑制了顱內腫瘤的生長并降低了熒光強度。這些結果通過 H&E 染色得到了進一步證實。免疫組織化學顯示，與 PBS、TMZ-siVRK1、A/TMZ-siNC 和 A/PLGA-siVRK1 組相比，A/TMZ-siVRK1 組中 VRK1、YBX1 和 SOX2 的表達水平顯著降低，表明 A/TMZ-siVRK1 抑制了膠質瘤中 VRK1/YBX1/SOX2 信號的激活。用 A/TMZ-siVRK1 治療的膠質瘤中 Ki-67 陽性細胞數量最少。這些結果表明，通過 A/TMZ-siVRK1 遞送的 TMZ 與 siVRK1 的組合能有效抑制膠質瘤的生長。

A/TMZ-siVRK1 能有效抑制體外和體內膠質瘤的生長

結論

03

總之，本研究建立了腫瘤微環境中代謝產物乳酸與膠質母細胞瘤干細胞（GSCs）干性調控之間的聯系。乳酸通過 VRK1 調節膠質母細胞瘤（GBM）中 GSCs 的干性和增殖，為理解 GBM 復發和治療耐藥性提供了新的理論基礎。VRK1/YBX1/SOX2 通路調節 GSCs 的干性和增殖，VRK1 靶向納米脂質體 A/TMZ-siVRK1 能有效抑制 GSCs 的干性和增殖，凸顯了其在 GBM 治療中的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503897

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