破局之“法”！通過(guò)重構(gòu)宮頸癌供血系統(tǒng)，法米替尼“一箭雙雕”，既直接抗癌又協(xié)同增效免疫治療

*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

我國(guó)晚期宮頸癌患者，終于迎來(lái)了一種新療法。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)法米替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)含鉑化療、但未經(jīng)過(guò)貝伐珠單抗治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者[1]。

此次獲批基于2期臨床研究SHR-1210-II-217的數(shù)據(jù)，從最新研究數(shù)據(jù)來(lái)看，法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療組對(duì)于未經(jīng)過(guò)貝伐珠單抗治療的患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到44.6%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為6.4個(gè)月；中位總生存期（mOS）更是達(dá)到了創(chuàng)紀(jì)錄的20.2個(gè)月[2]。

SHR-1210-II-217研究論文首頁(yè)截圖[2]

不難看出，這一聯(lián)合治療方案的數(shù)據(jù)刷新了我國(guó)宮頸癌二線(xiàn)治療生存期的記錄，為我國(guó)晚期宮頸癌患者帶來(lái)長(zhǎng)生存希望。要想搞清楚法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為何能取得如此優(yōu)異的療效，還得從宮頸癌的治療史說(shuō)起。

1981年，順鉑的引入是晚期宮頸癌治療的第一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)[3]，但是患者的總生存期仍未達(dá)到1年[4]。三十三年后，抗血管生成藥物將復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的mOS提升到17個(gè)月，將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%[5]，化療聯(lián)合抗血管生成藥物也成為首選一線(xiàn)治療方案[6]。不過(guò)，絕大部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，這些治療后進(jìn)展的患者，又面臨無(wú)藥可醫(yī)的局面。2018年，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線(xiàn)治療[7]，但是單藥療效非常有限，即使聯(lián)合其他藥物ORR也只停留在0%-31.8%之間[8-11]。

正是在這樣的大背景下，抗血管生成的法米替尼聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗這一方案就誕生了。法米替尼是一種新型多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)。在介紹它的威力之前，我們先要回顧下腫瘤的血管生成，因?yàn)榉滋婺岚l(fā)揮作用與血管生成密不可分。

我們都知道，腫瘤代謝旺盛、增殖迅速，因此它對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有極大的需求。早在十九世紀(jì)，科學(xué)家就觀(guān)察到了腫瘤生長(zhǎng)伴隨著血管的增加[12]。直到1968年，科學(xué)家才首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞確實(shí)能釋放血管生成因子，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[13,14]。

因此，三年之后，哈佛醫(yī)學(xué)院的Judah Folkman就提出了——開(kāi)發(fā)血管生成抑制劑治療癌癥的創(chuàng)新想法[15]。在此之后，科學(xué)家找到了大量與腫瘤血管生成相關(guān)的信號(hào)通路，受體酪氨酸激酶c-Kit、VEGFR2和PDGFRβ就是其中的三個(gè)。

VEGF是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的典型細(xì)胞因子，它在與受體酪氨酸激酶VEGFR結(jié)合之后，會(huì)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存，以及血管生成相關(guān)的典型下游信號(hào)通路（如PI3K/AKT/mTOR等），進(jìn)而促進(jìn)血管的生成，以及腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[16]。有研究表明，在病理性血管生成中，最關(guān)鍵的信號(hào)通路是VEGF-A/VEGFR2，它可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和形態(tài)發(fā)生，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和瘤內(nèi)血管生成[17]。

在宮頸癌中，HPV病毒編碼的致癌蛋白E6和E7，分別會(huì)導(dǎo)致抑癌蛋白p53的降解和pRb的失活，進(jìn)而導(dǎo)致VEGF表達(dá)上調(diào)，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤血管生成[18]。我國(guó)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，81.0%的宮頸癌患者存在VEGFR2中/高水平表達(dá)；而且，VEGFR2高表達(dá)預(yù)示著OS較差[19]。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路，就有抑制宮頸癌進(jìn)展的作用，抗VEGF抗體的成功，就是最好的證據(jù)。體外研究表明，法米替尼對(duì)VEGFR2有較強(qiáng)的抑制活性，IC50值為4.7nM[20]。

VEGFR2在宮頸癌中高表達(dá)且與OS密切相關(guān)[19]

雖然抗VEGF單抗取得了一些積極成果，但臨床獲益并未達(dá)到預(yù)期，患者的PFS率改善不大，OS率改善甚微，甚至在一些治療失敗的病例中，患者遭受的毒性反應(yīng)藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療效果[16]。正如前文所言，腫瘤的血管生成受多條通路控制，因此腫瘤可以通過(guò)其他通路逃避單一抗VEGF單抗的治療作用。

PDGFR和它的配體PDGF，也在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。它們是血管生成過(guò)程中，募集周細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)通路，對(duì)血管發(fā)育、穩(wěn)定、成熟和重塑有至關(guān)重要的作用[21]。

在這條信號(hào)通路中，被研究最多的當(dāng)屬PDGF-BB/PDGFRβ，它可以調(diào)控MAPK/ERK、PI3K/AKT和JNK等重要促癌通路，可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[22]。此外，PDGFRβ還通過(guò)影響細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的張力，參與間質(zhì)壓力的調(diào)節(jié)[23]。要知道，由于不規(guī)則的血管生成導(dǎo)致腫瘤血管發(fā)育異常，大多數(shù)惡性腫瘤的間質(zhì)壓力都會(huì)升高，這給抗癌藥物從血液循環(huán)中進(jìn)入腫瘤造成了生理障礙[23]。

已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，52.7%的宮頸癌腫瘤細(xì)胞PDGFRβ呈陽(yáng)性，62.5%的宮頸癌細(xì)胞系表達(dá)PDGFB[23]；而且，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者腫瘤組織的間質(zhì)壓力增加[24]。值得注意的是，有研究表明，特異性抑制PDGFRβ活性可顯著降低PDGF-BB高表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成[25]。體外研究結(jié)果顯示，法米替尼對(duì)PDGFRβ也有較強(qiáng)的抑制活性，IC50值為6.6nM[20]，遠(yuǎn)低于其他TKIs。

52.7%的腫瘤細(xì)胞中PDGFRβ呈陽(yáng)性[23]

值得注意的是，來(lái)自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，同時(shí)抑制VEGF和PDGFR可以發(fā)揮協(xié)同作用：抑制PDGFRβ會(huì)阻斷周細(xì)胞的募集，從而使血管暴露于VEGF抑制劑，進(jìn)而抑制血管萌發(fā)并加劇腫瘤缺氧，達(dá)到更強(qiáng)的抑瘤作用[26]。

除了能阻斷VEGF和PDGFR通路之外，法米替尼還可以抑制受體酪氨酸激酶c-Kit的活性。在被配體干細(xì)胞因子（SCF）激活后，c-Kit可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的生存并抑制凋亡，還可以激活促血管生成反應(yīng)，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力和毛細(xì)血管的形成；而c-Kit缺失，則會(huì)阻礙血管內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖，并抑制體內(nèi)血管生成[27]。

一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌中，c-Kit的表達(dá)隨宮頸癌分化程度降低而升高，這說(shuō)明c-Kit與宮頸癌的侵襲能力有關(guān)[28]。法米替尼對(duì)c-Kit的抑制活性超強(qiáng)，IC50值僅為2.3nM[20]，是其他TKIs的數(shù)倍到數(shù)百倍。

法米替尼對(duì)VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等與血管生成密切相關(guān)的受體酪氨酸激酶，有強(qiáng)效抑制能力，就是法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗能刷新晚期宮頸癌二線(xiàn)治療生存期紀(jì)錄的關(guān)鍵原因之一。

除了可以直接抗癌之外，近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物其實(shí)可以平衡腫瘤微環(huán)境中的抗血管生成信號(hào)與促血管生成信號(hào)，進(jìn)而促使腫瘤血管正常化，重塑腫瘤血管和免疫微環(huán)境，最終增效免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌能力[29]。而抗血管藥物法米替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗的組合，恰好實(shí)現(xiàn)了上述的協(xié)同增效作用，這也是這一組合療法表現(xiàn)優(yōu)異的第二個(gè)重要原因。

總的來(lái)說(shuō)，由于對(duì)三種重要促血管生成受體酪氨酸激酶的強(qiáng)效抑制作用，讓法米替尼不僅有直接抗腫瘤能力，還通過(guò)重塑腫瘤血管系統(tǒng)和免疫微環(huán)境，增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗的抗癌效果。在上述機(jī)制的加持下，這一聯(lián)合治療方案，進(jìn)一步給患者帶來(lái)了有臨床意義的生存獲益，而且沒(méi)有增加新的不良反應(yīng)譜。

值得期待的是，在二線(xiàn)治療取得成功的法米替尼+卡瑞利珠單抗沒(méi)有止步，而是正在往一線(xiàn)治療進(jìn)發(fā)。目前，隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心III期臨床研究SHR-1210-III-329正在積極推進(jìn)中[30]，這個(gè)研究在探索這一組合療法一線(xiàn)治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效和安全性。如果這一聯(lián)合療法在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線(xiàn)治療中獲得陽(yáng)性結(jié)果，將會(huì)開(kāi)啟復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療的“去化療”新時(shí)代。

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本文作者丨BioTalker