Nature |四川大學張霆等合作揭示宿主細胞通過Z-RNA對抗病毒感染

近年來，越來越多的研究發現，不同種類的病毒感染都能夠產生左手螺旋核糖核酸（Z-RNA）并通過激活宿主感受蛋白引發程序性壞死。研究者通常都認為這些由病毒所產生的Z-RNA源自病毒。

2025年10月13日，美國Fox Chase癌癥中心Siddharth Balachandran，俄羅斯國立高等經濟學院Alan Herbert，四川大學張霆和德國維爾茨堡大學Lars D?lken合作（共同一作為尹超然，Aleksandr Fedorov和Hongyan Guo）在Nature上發表了文章Host cell Z-RNAs activate ZBP1 during virus infections。該研究顛覆了這一傳統認知，系統性地對病毒感染產生的Z-RNA進行了生物信息學和生物功能的分析，發現大部分Z-RNA來源于宿主細胞的內源性rna，而非病毒rna。

作者們研究了感染了I 型人類單純皰疹病毒（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）的小鼠細胞和人細胞。在以往的研究中，都證明了HSV-1和IAV感染后的細胞中，能夠檢測到Z-RNA。作者們分別分析了與Z-RNA的特異抗體Z22結合的RNA 和與感受蛋白ZBP1結合的rna。令人意外的是，細胞中占絕大多數的Z-RNA以及ZBP1結合的大部分Z-RNA均為宿主細胞來源而非病毒來源。系統性分析這些細胞內源性Z-RNA的成分，分布和占比發現，它們是3端異常延伸的mRNA，其特征是含有大量能反向互補的內源性逆轉錄病毒元件（ERE）。正是這些方向相反的元件通過折疊互補形成雙鏈的Z-RNA。

作者們進一步地探尋造成宿主細胞mRNA 3端異常的原因。原來，當病毒感染細胞后，HSV-1的ICP27蛋白和IAV的NS1蛋白會劫持細胞中的切割和聚腺苷酸特異性因子CPSF從而幫助病毒自身RNA的轉錄。宿主CPSF復合體是介導mRNA延伸正確終止的關鍵組件。當它的功能被抑制后，轉錄無法正確終止，RNA聚合酶會持續工作，形成長達超過50kb的mRNA。作者通過siRNA干擾CPSF中的關鍵蛋白的表達或者通過CPSF小分子抑制劑阻止cpsf水解mrna前體，能夠模擬病毒引起的轉錄終止干擾，從而誘導細胞產生內源性Z-RNA并激活zbp1依賴的程序性壞死。

該研究揭示了一種全新的細胞對抗病毒的機制。宿主細胞通過自身產生內源性Z-RNA激活ZBP1依賴的程序性壞死，從而清除被感染細胞，限制病毒擴散。該研究發現了一種新的先天免疫激活機制， 為腫瘤治療提供了新的思路。