為什么是PD-L1 ADC？

眾所周知，ADC作為一類“高階版化療藥”，“特異性”是其最典型特征。“抗體”決定了其具體“殺傷”的方向HER2就是HER2、EGFR就是EGFR、CLDN18.2就是CLDN18.2……

這種特性注定了ADC很難成為一個廣譜的“大藥”。畢竟，如果抗體表達量廣，那么化療殺傷就剎不住車，安全性不好。但各家企業這兩年也在嘗試找解題思路。

百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC是找到了一條“EGFR實體瘤泛表達”+“HER3特異性”的路子，在“廣譜”和“特異性”之間找到平衡，從而找到一條路，其發表在ESMO的全球一期數據證明了這一點，BMS也真金白銀為其買了單，也算是開辟了一個前人沒做過的方向。

不過，復宏漢霖則找到一條截然不同的思路，就是盯著免疫治療耐藥后的后線治療，從很多腫瘤患者接受IO療法后對PD-(L)1抗體耐藥、但仍有PD-L1表達這一臨床觀察入手，于是就有了PD-L1 ADC這一新的方向。

超越小眾的驅動基因、不依賴特定的生物標志物，能覆蓋更廣泛的患者群體，去打造真正的“廣譜ADC”。

今天來聊聊復宏漢霖HLX43這款藥，分析PD-L1 ADC的出圈之路、這款產品最新的數據以及對復宏漢霖和整個中國創新藥的意義。

從“免疫”到“免疫+”，PD-L1 ADC的“降維打擊”

復宏的HLX43 不是第一個PD-L1 ADC，輝瑞在收購Seagen時，資產包里就有一款同類產品，SGN-PDL1V（Sigvotatug Vedotin）。但平心而論，復宏這個不算”抄“輝瑞的。

SGN-PDL1V第一個臨床啟動于2022年10月，復宏的第一例病人入組于23年11月，其實相差時間很短，并且，復宏立項的時候，整個行業缺少該領域的具有建設性的研究結果，亦無可以照著抄的“新藥開發策略”。

以至于復宏漢霖決定要做這個方向時，不僅在內部很難達成一致，后面在找到合作伙伴宜聯生物去做這款產品時，遭到后者一臉茫然的問：“干嘛要做個PD-L1 ADC？”要知道，那幾年最火的還是8201。

不過，隨著項目的逐漸落地和資源的慢慢投入，PD-L1靶點是ADC開發的一個理想選擇，這一結論在學界逐漸開始有一些解釋：

首先，PD-L1在多種實體瘤中廣泛表達（如肺癌、三陰性乳腺癌、尿路上皮癌等），在肺癌中的表達率可高達70%，但在正常組織中表達有限，這使其具備了“泛瘤種”靶點的天然潛力，是一個完美的“靶心”。

其次，與許多僅作為被動“信標”的ADC靶點不同，PD-L1抗體本身具有強大的生物學活性。學界認為其ADC設計能實現“一石二鳥”：

IO功能：其抗體部分依然保留其生物學活性，能阻斷PD-1/PD-L1通路，發揮免疫檢查點抑制劑的作用，“松開”T細胞的剎車。

ADC殺傷：利用抗體作為“導航彈頭”，在抗體與靶點結合并被腫瘤細胞內吞后，釋放的強效載荷（Payload）能直接殺傷癌細胞。

與此同時，發表在《Molecular Cancer》、《Cancer Research》等期刊上的研究）證實，PD-L1 ADC對于那些已對PD-1/L1抑制劑產生耐藥性的腫瘤模型依然有效，也算是為PD-L1 ADC找到一個具體的臨床突破口。畢竟，“后PD-1市場”想象空間還是很大的。

此外，復宏引進宜聯先進的連接子技術，也允許ADC在腫瘤微環境中釋放毒素，通過“旁觀者效應”殺死周圍不表達PD-L1的異質性癌細胞，這一點比輝瑞/Seagen的傳統的MC-VC Linker技術做的要好，也進一步放大了其“廣譜”殺傷的潛力。

那么，上述都是臨床前的“推理”，真正到了臨床驗證環節，結果又如何呢？

臨床“亮劍”

如果說2023年是PD-L1 ADC的立項元年，那么2025年的ASCO及WCLC（世界肺癌大會）就是這條賽道的“數據大年”。賽道上最受矚目的兩個玩家——輝瑞/Seagen的SGN-PDL1V和復宏漢霖的HLX43，先后亮出了早期臨床數據。

輝瑞的SGN-PDL1V采用傳統的MC-VC Linker偶聯MMAE，DAR值為4。其設計依賴抗體的高效內吞。今年ASCO上披露最新數據：在NSCLC（非小細胞肺癌）1.5mg/kg劑量組（N=15），確認客觀緩解率（cORR）為33.3%。不過這33.3%的療效幾乎全部來自PD-L1陽性患者。在關鍵的TPS<1%（PD-L1陰性）亞組（N=6）中，ORR為0%。

這意味著它仍是一款依賴Biomarker的藥物，“廣譜”潛力受限。

而復宏漢霖 HLX43采用宜聯生物的TMALIN?技術（TME可裂解連接子）偶聯TOP1i，DAR值高達8。其設計不強依賴內吞，更側重于腫瘤微環境釋放和旁觀者效應。

今年ASCO數據（N=56)：在TPS≥1%（PD-L1陽性）亞組（N=32）中，ORR為34.4%，與輝瑞SGN-PDL1V在陽性人群中的表現旗鼓相當。但是在TPS<1%（PD-L1陰性）亞組（N=21）中，ORR高達38.1%。

這是當時整個賽道最關鍵的分水嶺。HLX43首次在臨床上證實了PD-L1 ADC有能力“攻克冷腫瘤”，在傳統IO無效的人群中展現出強勁療效，真正體現了“廣譜ADC”的潛力。

此外，HLX43展現了與MMAE截然不同的安全性特征，主要為血液毒性（G3+貧血、中性粒細胞減少等）。不過在WCLC更新的56例數據中，出現了14.3%（8例）的免疫相關性肺病（irAE-Pneumonitis），包括1例G4。然而，分析發現，這8名出現irAE的患者，其cORR高達50%，腫瘤縮小率100%。

這一“毒性悖論”反而從側面印證了HLX43的雙重機制（免疫激活+細胞毒殺）確實在生效，同時也為后續的劑量優化提供了方向。

ASCO的早期數據交鋒，為HLX43的“差異化”提供了關鍵證據。而這，也為2025年11月更大規模數據的發布奠定了基礎。

在2025年11月2日的國際肺癌前沿及創新論壇上，復宏漢霖公布了HLX43針對肺癌的關鍵更新數據，這一數據整合了I期和II期國際多中心研究的2.0和2.5兩個劑量組的數據。

這次樣本中包含了最難治的病人群體：合并了174例晚期NSCLC患者，其中100%接受過鉑類化療，約80%接受過免疫治療。

療效顯示，在II/III期推薦劑量（RP2/3D）下，HLX43對于鱗癌 (n=33)：客觀緩解率（ORR）達到33.3%；對于非鱗癌 (n=35)：療效更為突出，ORR高達48.6%。

尤其是對于EGFR野生型非小細胞肺癌患者，因為缺乏驅動基因突變，長期面臨更大的治療挑戰，PD-1/L1抑制劑聯合化療成為標準一線治療方案，但仍存在較大的需求尚未滿足。

此外，如果說總人群數據令人振奮，那么亞組數據則真正定義了HLX43的“廣譜”價值。

首先是打破Biomarker限制。最關鍵的數據來自PD-L1陰性（TPS<1%, n=43）患者群體。在這群傳統IO“無效”的人群中，HLX43的ORR高達39.5%。這證明其療效不依賴PD-L1表達水平，徹底打破了IO藥物的局限，是“廣譜”的最強證據。

其次，數據顯示其能挑戰“最硬的骨頭”：在已經接受過多西他賽（后線標準方案）治療失敗的三線及后線鱗癌患者（n=13）中，ORR仍有38.5%。

此外，在10例腦轉移患者中，HLX43也帶來了90.0%的疾病控制率（DCR）。這些數據共同指向一個結論：HLX43作為“廣譜ADC”的潛力正在被驗證。

一個廣譜ADC對復宏漢霖的意義

其實，回顧輝瑞和復宏漢霖在PD-L1 ADC的開發上，也能看出MNC和biotech在靈活性上的差距。

SGN-PDL1V不是輝瑞當年買下Seagen的重點產品（至少后視鏡看開發進度是排在Nectin-4 和HER2之后的），因此在這款全新機制的產品，更多是按部就班的往前推進。

另外一點是，無論是其”過分強調內吞作用“，還是linker和payload技術均略微落后一點時代，這些都使得輝瑞作為先發者，卻在PD-L1 ADC這個后面被驗證是潛在的“大賽道”上的競爭上有些滯后。

反觀復宏漢霖，公司管理層最近在對外交流時表示，HLX43作為公司創新旗艦資產，“再窮不能窮了43”，這句話也凸顯了其在公司里的開發地位，也為43的快速落地奠定了基礎。

所以，這次PD-L1 ADC的出圈，其實更多是來自于復宏漢霖的帶動。

擱以前，這種又有抑制PD-L1、又有ADC殺傷、又有旁觀者效應……的“多合一”功能的產品，很難出自于中國人手里。

但如今，當中國創新藥臨床病人入組比美國還多、中國的醫生和全球醫療機構交流互通相當密切、中國的標準與全球市場對齊、多中心臨床同步進行……在這樣一個嚴謹而緊密的篩選測試體系之下，出來的數據，你不能不說它沒有含金量。這一輪BD潮，就是為中國創新藥的數據，做的最好的一輪背書。

回到HLX43這款產品上，它的成功，對復宏漢霖而言，絕不僅是一款展現出同類最優（best-in-class）和疾病領域最優（best-in-disease）的雙重潛力產品，它關乎這家公司的戰略支點、全球雄心和BD底氣。

目前公司已確認III期推薦劑量（RP3D），并計劃僅在肺癌領域就開展至少8個III期項目（2個一線、4個二線、2個三線）。此外，結合PD-1單抗，復宏除了傳統的二、三線單藥，公司還在探索一些用以延長斯魯利單抗生命周期的臨床策略。

HLX43作為復宏漢霖在國際談判桌上“掰手腕”的底氣，承載了復宏相當大的國際化野心，因此在BD上，公司尋求的不是一次性的“License-out”，而是“deep pocket”（資金雄厚）且深度認可其龐大CDP（臨床開發策略）的全球合作伙伴。

結語：

30億美元的藥和300億美元的藥是兩個概念。K藥的成功便是在于其“廣譜性”。

回看PD-L1 ADC這個有著“廣譜抗癌”的賽道，輝瑞通過千億并購“買”進了決賽圈，而復宏漢霖則通過一場高信念、高強度的“逆共識”研發，造出了一張決賽圈的門票。

HLX43的最新數據，是對復宏漢霖數年前那場“豪賭”的階段性兌現，也為全球PD-1/L1耐藥患者帶來了新的希望。未來，它能否真正成為重塑肺癌乃至泛瘤種治療格局的“超級重磅炸彈”，市場正拭目以待。

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