UC伯克利等用AI結合物理約束推動藥物設計，將原子碰撞率減少到0

隨著人工智能的快速發展，基于結構的藥物設計已經不復往日那般困難重重。AI 系統在快速篩選潛在藥物分子上展現出巨大的潛力，但現有模型常面臨一個問題：即便是最先進的算法，有時也會給出與物理規律不符的設計方案。

比如在 AlphaFold 中，AI 雖然能精準預測蛋白質結構，但也偶爾提出不合理的折疊結構。在藥物設計中，這種「非物理」結果同樣會對藥物篩選產生誤導。

為了彌補這一缺陷，加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）與加州理工學院（California Institute of Technology）等的研究團隊提出了NucleusDiff，一個引入物理學約束的創新 AI 模型，為藥物設計提供了更加穩健的預測結果。

他們的研究結果以「Manifold-constrained nucleus-level denoising diffusion model for structure-based drug design」為題，發布在《Machine Learning in Chemistry》。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415666122

物理約束方法

藥物設計的核心在于找到能夠與特定生物靶標緊密結合的小分子，以引發預期的生物學效應。AI 模型通過分析大量的蛋白質-配體結合數據，能預測哪些分子具有較高的結合親和力。

而在前文中所提到的 AlphaFold 等模型在面對訓練數據之外的新分子時，往往無法保證生成的分子結構符合物理規律，特別是原子間距離過小或發生碰撞。換句話說，這些模型將原子視為一個質點，而非一片空間，忽視了分子中原子之間存在一個有效最小距離。

NucleusDiff的核心創新就在此。它引入了物理學原理，特別是原子間距和排斥力等概念，通過流形約束的去噪擴散模型，在保持分子結構合理性的同時，能夠有效避免原子之間的碰撞。

圖 1：流形示意圖與 NucleusDiff 流程。

NucleusDiff 流程分為兩個階段：首先結合物理先驗的歸納偏差，將流形離散化為一組三角形網格點，并基于此調整原子核與采樣網格點之間的距離與范德華半徑相匹配。

它不直接計算每對原子間的距離，而是通過估算分子整體的空間流形，在此基礎上確保重要原子之間保持合適的距離，避免任何物理上不可能的結構。這種方法大大提升了分子生成的精度與可靠性。

數據集上的應用

團隊首先在 CrossDocked2020 數據集上采取了訓練與測試，并從中得到了約 10 萬個訓練用蛋白質-配體結合復合物最終，與 100 個測試用復合物。

表 1：CrossDocked2020 中的性能測試結果。

與 NucleusDiff 作對比的是研究領域的最先進模型 TargetDiff，從表格中可以很直觀地看到：TargetDiff 在 700 步到 1000 步之間保持了穩定的原子碰撞比。相比之下，NucleusDiff 在這些推理步驟中表現出更低的比例，幾乎將碰撞率減少到了 0。后者相較于前者此指標上拔高了一個數量級。

對于那 100 個測試用的蛋白質靶點，團隊為其分別生成了 100 個 分子，在此基礎上，NucleusDiff 在 14 個評估指標中有 8 個超過了所有基線模型，除了 QED、SA 和 Diversity。各項數據均表明：NucleusDiff 通過建模原子核與其周圍流形之間的約束來防止原子碰撞，這對于生成高親和力和現實可行的藥物至關重要。

表 2：NucleusDiff 和 TargetDiff 在 3CL 靶點上的性能。

在高親和力配體方面，NucleusDiff 生成了 70.0% 的高親和力配體，而 TargetDiff 為 50.5%，顯示出明顯的優勢。這說明 NucleusDiff 在生成高親和力配體方面更為有效，同時它與其他藥物保持了設計標準的平衡，使其成為實際治療應用的強有力候選者。

不僅僅依賴于訓練數據

研究者表示，如果他們僅僅依賴訓練數據，那么他們就并不能期待機器學習在顯著不同于訓練數據的例子上表現良好。在處理與訓練數據不同的新例子時，許多機器學習模型無法得出準確的結果，但通過引入物理學，他們可以使機器學習更加可靠，并且工作得更好。

隨著技術的不斷進步，諸如 NucleusDiff 的設計思路有望擴展到更多領域，如蛋白質靶點預測、疾病診斷以及個性化醫療。未來，AI 與物理學的融合將在更廣泛的科學研究中發揮重要作用，推動藥物設計、材料科學、氣候預測等多個領域的革新。

https://phys.org/news/2025-10-ai-drug-physics.html