乙肝重磅：全球首個HBsAg持續清除適應癥藥物獲批，下一款國產30億大藥？

臨床治愈的實現，精準解決了部分患者的核心痛點：擺脫終身服藥、肝癌風險趨近正常人、摘掉“乙肝標簽”、正常參與社交、工作，迎接新的人生。

HBV病毒感染生命周期

慢乙肝與臨床治愈

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慢乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現的疾病。感染乙肝病毒6個月內，若病毒被清除，不再感染，即為急性肝炎。若6個月后，病毒未被清除，便會成為慢乙肝。

決定乙肝是否具有傳染性，主要就是看病毒定量。從臨床看HBV-DNA濃度越高的人，乙肝病毒復制越活躍，傳染性也就會越高。如果經過治療，病毒低于檢測下限1000cps/ml，說明傳染性已經非常非常低。一般情況下和乙肝患者一起吃飯、握手，共同工作等都不會造成傳染或傳播，主要是血液、性傳播、和母嬰垂直傳播，以及醫源性感染等幾種傳播途徑。

作為乙肝大國，我國慢性HBV感染人群高達7,500萬，2022年診斷率僅為 22%，治療率僅15%。不診治會導致嚴重的長期健康問題，包括肝損傷、肝硬化和肝癌：

數據顯示，我國超過 92% 的肝癌由乙肝病毒感染引起；未接受抗病毒治療的慢乙肝患者，肝癌發生率為14.9% ；接受抗病毒治療的患者，這一比例降至 10.7%；而實現臨床治愈的患者，肝癌發生率僅約為1% 。患者心理負擔同樣重大，包括害怕透露病情和傳染給他人。歧視和污名化的經歷可能會加劇社會孤立，導致抑郁和焦慮。

圖源：pexels

我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》中明確了慢乙肝的治療目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發癥的發生，改善患者生活質量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應追求臨床治愈。

乙肝臨床治愈又稱功能性治愈，指的是停止所有治療后，仍能持續保持HBsAg陰性、乙肝病毒DNA檢測不到，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰轉，丙氨酸轉移酶小于正常值上限，肝組織病理學改善，停藥后24周后，上述指標仍維持不變。

全球首個新適應癥獲批，31%臨床治愈率

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如下圖所示，抗乙肝病毒治療在臨床上有三個治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈。慢乙肝長遠的目標追求仍是徹底治愈。不過，與丙肝有吉利德推出特效藥Sovaldi能把大部分病人都徹底治愈的情況不同，現有技術短時間無法實現乙肝徹底治愈，只能盡可能提高臨床治愈率。臨床治愈階段，患者的免疫系統足以壓制乙肝病毒，能安全停藥，同時將肝損傷恢復，肝癌風險降到最低。

HBV不同治療目標

我國慢乙肝治療的轉折點，始于 “臨床治愈” 理念的提出與實踐：

2015 年，我國首次提出慢乙肝 “臨床治愈”的治療方向。

2018 年，“中國慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程” 啟動，開啟大規模真實世界探索。后續 “星光計劃”“萌芽項目”“綠洲項目” 等研究進一步證實：臨床治愈是可行的。2022版指南將相關探索結果納入推薦，指出PegIFNα（聚乙二醇干擾素α）與核苷（酸）類似物（NA）聯合治療可幫助部分患者實現臨床治愈。

今年10月，我國慢乙肝臨床治愈大規模真實世界探索更迎來關鍵成果：

聚乙二醇干擾素 α-2b（派格賓）聯合核苷類藥物用于成人慢乙肝患者HBsAg持續清除的治療方案正式獲NMPA 批準，成為全球首個獲批該適應癥的藥物。這一適應癥的獲批具有劃時代意義，標志著我國慢乙肝治療從傳統的“病毒抑制”邁向“臨床治愈”新階段。

據介紹，PegIFNα-2b（派格賓）是廈門特寶生物工程股份有限公司自主研發的1類創新藥，于2016年獲批上市，我國才擁有第一個具有完全自主知識產權的長效干擾素藥物。 過去，派格賓僅作為抗病毒治療的工具之一，隨著本次全球首個新適應癥獲批，該藥物正式升級為實現臨床治愈的可靠路徑，為既往的“老本行”賦予了“新使命”。

臨床研究顯示，派格賓聯合核苷（酸）類似物治療，在停藥24周后，31.4%的患者實現HBsAg轉陰且HBV DNA持續抑制，且此效果104周的延長隨訪中維持率約90%，為患者帶來停藥后長期健康管理的新可能。

據了解，該研究納入NA經治、HBV DNA<100 IU/mL、HBeAg<10 COI、HBsAg<1,500 IU/mL的慢乙肝患者，隨機分配至三個治療組：

組1：TDF 單藥治療；

組 2：TDF 聯合 PegIFNα-2b 180 μg/w；

組 3：TDF 聯合 PegIFNα-2b 90 μg/w；

同時設有初治患者組（組4），接受 TDF 聯合 PegIFNα-2b 180 μg/w 治療。

整個研究過程包括144周的治療期和24周的隨訪期。研究結果令人振奮：

圖注：NA經治患者在EOT和EOF時的HBsAg清除率（PegIFNα-2b和TDF均停藥）

治療結束后隨訪 24 周時，組2實現HBsAg清除且HBV DNA檢測不到的患者比例突破30%。

圖注：各組52周時的臨床治愈維持率

在52周延長隨訪（即完成治療后停藥76周）時，組2中已治愈患者的臨床治愈狀態維持率高達100%。持續隨訪至104周時，這一比例仍穩定在約90%的高位。

上述臨床治愈的實現，精準解決了部分患者的核心痛點：擺脫終身服藥、肝癌風險趨近正常人、摘掉“乙肝標簽”、正常參與社交、工作，迎接新的人生。

必看備注：派格賓（180μg / 支）單價約600~800元，用藥周期長、用藥成本高，目前僅部分地區如福建于2024年7月簽訂集中采購合同，180μg/ 支、135μg/ 支兩種規格的價格分別下降了153.1元和122.33元。國家醫保局查詢顯示，該藥已納入醫保乙類目錄（可按一定比例報銷慢乙肝治療一年用藥費用，部分患者長達2-3年的后續用藥需自費，因此若用藥半年不起效，可能提示終止）。

另臨床治愈率為31.4%，并非所有患者均能獲益，并且存在明確的禁忌證，治療過程較為復雜，患者應正規就診，由專業醫生制定個體化治療和管理方案。治療期間的不良反應，需要全程監測，與醫生充分溝通，做好應對和管理。

下一款國產30億大藥或將誕生

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摩熵醫藥數據：截至2024年10月，我國獲批用于慢乙肝治療的長效干擾素只有三款產品，分別為羅氏派羅欣、默沙東佩樂能以及特寶生物派格賓。佩樂能已停產，派羅欣已于2022年末退出中國市場，而派格賓由于具備本土優勢，獲批上市后銷售額實現快速增長，于2021年首次突破10億，2023年派格賓全國醫院銷售額為18.72億元，市場份額達90.96%。

2024年，特寶生物銷售了410.71萬支派格賓，銷售收入24.47億元，在醫院長效干擾素市場占比接近95%。隨著其獲批全球首個HBsAg持續清除適應癥，未來銷量有望持續拉漲，向著30億量級的國產大藥進發。

當然也有觀點認為，目前全球諸多乙肝創新藥研發已至關鍵臨床期，且臨床數據及副作用優于干擾素，未來可能會形成對該藥的市場瓜分圍剿。蓋德視界此前也報道過，多款具有臨床治愈潛力的乙肝新藥（如 GSK836、AHB-137 等）將有望為大家提供更多新選擇，詳見：

此外，靶向 cccDNA 的特異性藥物、基因編輯技術等 “完全治愈導向” 的治療手段已進入早期研發階段。隨著這些技術的突破，未來慢乙肝治療有望從 “臨床治愈” 進一步邁向 “完全治愈”，真正終結乙肝對人類健康的威脅。

參考來源：

[1] 丁香園

[2] 肝博士

[3] 派來幫您

[4] 藥物雜評

[5] 蓋德歷史報道

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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