Nature大發(fā)現(xiàn)！破解牛磺酸促癌機(jī)制，克服腫瘤耐藥！

當(dāng)白血病細(xì)胞在骨髓中瘋狂增殖時(shí)，竟有幫兇源源不斷輸送能量飲料！Nature雜志發(fā)表題目為Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis的論文。首次發(fā)現(xiàn)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的牛磺酸，通過TAUT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激活白血病干細(xì)胞mTOR通路，驅(qū)動(dòng)糖酵解代謝風(fēng)暴。阻斷該通路可使耐藥白血病對(duì)靶向藥敏感性提升150倍！

一、骨髓微環(huán)境動(dòng)態(tài)圖譜：牛磺酸工廠的崛起（圖1）

圖1 白血病進(jìn)展中骨髓基質(zhì)的單細(xì)胞圖譜

時(shí)空演變：scRNA-seq捕獲白血病進(jìn)展4階段（初始→終末），成骨細(xì)胞擴(kuò)增3倍，CDO1（牛磺酸合成酶）表達(dá)飆升。代謝工廠定位：CDO1?細(xì)胞在終末期占比達(dá)42%，聚焦骨小梁周圍（熱圖紅色區(qū)域）臨床關(guān)聯(lián)：CDO1高表達(dá)患者3年生存率僅28%（vs 低表達(dá)組67%）

二、死亡握手：TAUT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的致命作用（圖2-3）

圖2 牛磺酸-TAUT軸激活白血病干細(xì)胞

基質(zhì)細(xì)胞CDO1合成牛磺酸（ELISA證實(shí)濃度↑200%）；白血病細(xì)胞高表達(dá)TAUT（SLC6A6基因，AML中表達(dá)量↑5倍）。動(dòng)物驗(yàn)證：TAUT敲除小鼠白血病進(jìn)展延遲4周，腫瘤負(fù)荷降低70%

圖3 TAUT缺失切斷能量供應(yīng)

代謝崩潰：糖酵解中間產(chǎn)物驟降（3-磷酸甘油酸↓82%，丙酮酸↓76%）。能量危機(jī)：線粒體呼吸鏈活性降低54%，ATP產(chǎn)量腰斬。致命后果：白血病干細(xì)胞自我更新能力喪失（集落形成↓90%）

三、逆轉(zhuǎn)耐藥：雙靶點(diǎn)療法的突破（圖4-5）

圖4 TAUT抑制劑聯(lián)合療法臨床潛力

協(xié)同增效：單用Venetoclax：耐藥AML細(xì)胞存活率78%。聯(lián)用TAUT抑制劑：存活率暴跌至3%（協(xié)同指數(shù)0.15）。機(jī)制突破：TAUT高表達(dá)是Venetoclax耐藥標(biāo)志（AUC=0.89）

圖5 重啟mTOR通路的救命信號(hào)

樞紐靶點(diǎn)：牛磺酸通過RAG-GTPase激活mTOR（磷酸化水平↑5倍）。逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)：表達(dá)持續(xù)激活型RAG(Q66L)，可完全繞過TAUT缺失

該研究通過多組學(xué)技術(shù)破解白血病微環(huán)境的代謝密碼：1、靶點(diǎn)：骨基質(zhì)細(xì)胞是牛磺酸主要來源（非肝臟）。2、機(jī)制：TAUT-mTOR軸驅(qū)動(dòng)白血病糖酵解成癮。3、轉(zhuǎn)化：TAUT抑制劑使耐藥腫瘤重新"敏感化"，為50%難治性AML患者帶來新希望，開啟腫瘤微環(huán)境代謝治療新時(shí)代。

該研究中的動(dòng)物模型也很多，整理如上。