中山大學宋爾衛等團隊合作再取進展

腫瘤突變負荷（Tumor mutational burden， TMB）通常具有較高的免疫原性，但不能總是預測免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade， ICB）的治療反應。

2025年11月10日，中山大學宋爾衛等團隊合作在Advanced Science在線發表題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的研究論文，該研究表明1型常規樹突狀細胞（cDC1）抗原交叉呈遞缺陷是三陰性乳腺癌（TNBC）患者缺乏腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的原因。

從機制上講，腫瘤細胞質CDC37通過細胞外囊泡（EVs）穿梭到腫瘤內樹突狀細胞（DCs）的核內體，通過鎖定抗原與HSP90的結合，阻止抗原從核內體轉運到細胞質，從而抑制抗原交叉遞呈。腫瘤細胞中CDC37的敲除或抑制DCs中CDC37/HSP90的相互作用有效地促進抗原易位并增強它們的交叉呈遞，從而改善ICB的治療反應。臨床上，腫瘤CDC37高表達與TNBC患者抗原特異性CTLs浸潤低、ICB療效差相關。因此，腫瘤EV穿梭的CDC37鎖定了抗原/伴侶的相互作用，并損害了DCs中抗原的交叉遞呈。此外，靶向CDC37有望增強抗腫瘤免疫和逆轉ICB耐藥性。

有效的抗腫瘤免疫應答在很大程度上依賴于腫瘤抗原特異性細胞毒性CD8+T淋巴細胞（CTLs）的有效啟動。在過去的十年中，利用免疫檢查點阻斷（ICB）來重新激活抗腫瘤免疫的免疫療法在具有足夠CTL浸潤的免疫“熱”腫瘤中取得了顯著的成功，如黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。然而，缺乏CTL浸潤的免疫“冷”腫瘤（包括乳腺癌）對ICB的治療反應仍然很差，效果持續時間也不長。

提示低腫瘤突變負荷（tumor mutational burden， TMB）和腫瘤細胞的低免疫原性是導致免疫“冷”腫瘤免疫治療反應差的原因，因為低TMB的腫瘤攜帶較少的新抗原，因此不能引發腫瘤抗原特異性CTLs，而CTLs是ICB應答者。然而，在乳腺癌中，高TMB并不總是與高淋巴細胞浸潤相關，令人驚訝的是，一些高TMB但低淋巴細胞浸潤的癌癥患者對ICB反應不佳。因此，其他因素，特別是抗原呈遞細胞（APCs）將腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD8+T淋巴細胞的能力，可能決定腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應和ICB治療效果。

在TMB高、CTL浸潤差的乳腺癌中，抗原交叉呈遞受到抑制（圖源自Advanced Science）

腫瘤抗原的交叉呈遞主要由1型常規樹突狀細胞（cDC1）完成，這些細胞來源于骨髓，在腫瘤中分化為功能性樹突狀細胞（DCs）。有效的抗原交叉呈遞依賴于足夠的cDC1浸潤及其捕獲、加工和交叉呈遞抗原到MHC上的能力，MHC隨后將啟動初始CD8+T細胞。在小鼠模型中，BATF3敲除或通過β-catenin介導的腫瘤免疫抑制誘導的cDC1缺乏導致腫瘤免疫逃避和對抗PD-1治療的抵抗。此外，小鼠腫瘤中DC浸潤不足、細胞凋亡增加和腫瘤浸潤DC成熟降低會損害T細胞介導的抗腫瘤免疫。

在小鼠DC中，有條件地敲除Sec 22b基因（一種幫助蛋白質從內質網轉移到內體或吞噬體的基因）會減少抗原交叉呈遞，導致CTL啟動缺陷和對抗PD-1治療的抗性。在人類中，cDC1豐度與CD8+T細胞浸潤和黑色素瘤患者更好的免疫治療效果有關。因此，旨在增強腫瘤浸潤性cDC1 （TiDC）的豐度和功能的策略可能會改善癌癥患者對免疫治療的反應性。在這里旨在研究cDC1在乳腺癌患者免疫治療中的作用，并探討增強cDC1抗原交叉呈遞是否可以作為提高ICB治療療效的潛在策略。

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506518