從免疫療法到小分子靶向療法，從注射到口服，創新藥研發如何革新多發性硬化治療

編者按：多發性硬化（MS）是一種進展性、終身性的自身免疫性中樞神經系統疾病。二十世紀90年代，能夠在緩解期有效控制病情進展的免疫調節藥物問世，是多發性硬化治療領域的重要突破。此后，多種作用機制各異的免疫調節療法相繼出現。近十多年來，更多創新療法不斷涌現，顯著改善了患者的生存狀況和生活質量。作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發展歷程中，見證了多款多發性硬化創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款多發性硬化創新療法的研發進程、造福病患。

目前，在全球約有300萬多發性硬化患者，該疾病至今仍無法治愈。這個病好發于29~39歲的青壯年，女性更為多見。患者的免疫系統會攻擊保護神經纖維的髓鞘，導致神經髓鞘不斷損傷與脫落。這一過程逐步導致大腦、脊髓以及視神經功能障礙，進而引起身體機能下降，以及認知功能逐漸減退。

根據臨床病程，多發性硬化分四種類型：復發緩解型（RRMS）、繼發進展型（SPMS）、原發進展型（PPMS）和進展復發型（PRMS），其中復發緩解型多發性硬化最為常見，表現為疾病周期性復發和緩解，但緩解往往不完全，不少患者仍殘留部分神經功能障礙。隨著病程延長，RRMS可能逐步進展為更嚴重的SPMS。進入SPMS階段后，患者神經功能障礙持續加重且不再緩解，殘疾程度不斷累積，最終可能導致失明、喪失自理能力甚至死亡等嚴重后果。

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免疫調節注射療法開啟“疾病修正治療”

二十世紀50年代，糖皮質激素（如可的松）被應用于多發性硬化癥復發的治療，能在急性期減輕發作癥狀、縮短病程，但其作用主要限于短期緩解，無法改變疾病的長期進展。

至二十世紀80年代后期，科學界逐漸意識到，異常的自身免疫反應在多發性硬化惡化過程中的重要作用，并開始積極探索具免疫調節功能的療法。

數年后，重組人干擾素-β-1b（IFN-β-1b）在臨床試驗中證實證明能有效延緩RRMS自然病程，使患者在2年內的年復發次數減少34%。該藥物于1993年7月獲FDA批準上市（商品名：Betaseron），用于RRMS門診患者，以減少臨床惡化的頻率。此后，同類藥物IFN-β-1a（商品名：Rebif）于2002年獲FDA批準用于RRMS患者，除減少復發外，還能明顯延緩殘疾進展。2014年，其升級版——聚乙二醇化干擾素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）獲FDA批準上市，通過聚乙二醇化延緩藥物半衰期，在保持療效的同時降低給藥頻率，提升了患者的治療依從性。

在干擾素類藥物之外，1996年獲FDA批準用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期獲批的注射療法之一。這款藥物是由4種氨基酸組成的多肽類混合物，這些肽被認為能競爭性地抑制免疫細胞和髓磷脂之間的相互作用，從而發揮免疫調節效果。

這些早期注射療法的成功，讓多發性硬化告別了只能緩解癥狀的時代，進入了可通過 “疾病修正治療”控制病情進展的新階段。直到今天，它們仍是多發性硬化治療體系中的重要組成部分。

生物制劑類靶向療法改寫更多患者命運

然而另一個現實是：約三分之二的患者僅能達到中等療效（即讓年復發率降低約30%）。另有約三分之一的患者幾乎沒有應答。為提升療效并惠及更多患者，科學界持續推進藥物研發，催生了一系列靶向療法。

其中，由Athena Neuroscience、Elan公司與渤健共同開發的natalizumab（一款針對α4β1整合素的人源化單克隆抗體），是首個獲批用于MS的生物制劑類靶向療法。2004年，natalizumab獲FDA批準上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治療。FDA指出，在醫療需求高度未滿足的該疾病領域，這款全新機制的藥物與當時已有的藥物相比具有顯著優勢。2006年，長期臨床試驗進一步證實，與安慰劑組相比，natalizumab治療2年，殘疾持續進展風險降低42%-54%，年復發率降低68%。

2014年，另一款靶向CD52的單抗藥物——阿侖珠單抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）獲FDA批準擴展用于RRMS治療。該藥此前已在慢性淋巴細胞白血病領域應用十余年，由拜耳與賽諾菲旗下健贊（Genzyme）共同開發。經過多年潛心研究，初步臨床試驗顯示，經過長達3年的治療，與接受傳統免疫調節藥物治療的患者相比，接受阿侖珠單抗治療的患者年復發率降低了74%，持續殘疾累積風險降低了71%，殘疾評分也得到改善。2014年，阿侖珠單抗獲FDA批準用于RRMS患者。

從2016年起，更多單克隆抗體靶向療法陸續獲FDA批準用于多發性硬化，包括靶向B細胞表面CD20抗原的奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奧法妥木單抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奧瑞利珠單抗是FDA批準針對PPMS患者的首個創新療法。PPMS約占MS的10%，疾病進展更快且持續加重、嚴重程度更高，生活質量更差。長期隨訪研究顯示，接受奧瑞利珠單抗治療11年后，在復發性MS患者中，80%的患者無殘疾進展，多達92%的人仍能獨立行走、不需要包括輪椅在內的各種助行器；即使是更嚴重的PPMS患者，也有33%的患者無殘疾進展、80%的人無需依賴輪椅。此外，這款藥物只需半年輸注1次，有助于提高治療依從性。

小分子療法引領MS口服靶向治療時代

在相當長的時間內，獲得FDA上市的MS療法都需要注射治療。因此，科學家們也在尋找用藥更便捷的小分子口服藥物，由此誕生了作用機制各異的小分子療法，包括達伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升級版本富馬酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），還有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）為代表的多款神經鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑類口服靶向療法。

2010年1月，達伐吡啶獲FDA批準上市，成為全球首款MS口服療法。這是一款鉀離子通道阻滯劑，可恢復脫髓鞘神經纖維的信號傳導，從而改善MS患者的運動功能障礙，尤其是步行障礙。

特立氟胺是類風濕關節炎“老藥”來氟米特的活性代謝物，通過阻斷嘧啶的合成途徑、可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶，進而抑制活化的T、B淋巴細胞增殖，同時保留保護性免疫應答；富馬酸二甲酯和富馬酸地洛西美則是通過激活Nrf2通路、發揮免疫調節和細胞保護作用，后者具有更好的胃腸道耐受性。

除上述藥物外，當前MS領域其他小分子口服療法多屬S1P受體調節劑類別，具有靶點明確、療效突出的特點。2010年9月，芬戈莫德獲FDA批準上市，成為全球首個可降低MS復發頻率的口服療法。作為一款S1P受體調節劑，它通過與淋巴細胞表面的S1P受體結合、使其保留于淋巴結而發揮作用。長期臨床試驗表明，使用芬戈莫德治療10年后，46%的患者無復發，96%和68%的患者的擴展殘疾功能量表（EDSS）評分分別維持在7分和4分以下（得分越低，說明殘疾進展的程度越輕）。

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此后，芬戈莫德的升級產品、第二代選擇性S1P受體調節劑西尼莫德（siponimod）開始向MS中相對更嚴重的類型——SPMS發起挑戰。該類型通常由RRMS多次復發后演變而來，既往疾病修正治療效果有限，預后較差。

西尼莫德對S1P受體中的特定亞型S1P1、S1P5具高選擇性，通過與二者的結合，它既能阻止淋巴細胞進入中樞神經系統、降低炎癥反應，還能穿透血腦屏障、促進髓鞘再生，起到神經修復作用。在臨床試驗中，即使在患病近16年的SPMS患者中，這款藥物仍能顯著降低3個月、6個月后的確認殘疾進展風險，并將年復發率降低了55%。2019年，西尼莫德獲FDA批準上市（商品名：Mayzent），用于治療復發型多發性硬化（RMS）成年患者，包括活躍的SPMS、RRMS和臨床孤立綜合征（CIS）。

2020年至2021年間，另有兩款第二代選擇性S1P受體調節劑類口服療法獲FDA批準用于復發型MS患者，分別是奧扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）與Ponesimod（商品名：Ponvory），進一步豐富了該類藥物選擇。

研發探索仍在繼續

過去25年間，FDA已累計批準了至少15款治療多發性硬化的新療法。作為一體化新藥研發生產賦能平臺，藥明康德有幸參與其中多項療法的研發進程，助力合作伙伴將創新治療方案帶給全球患者。

盡管多發性硬化的治療在近年來取得長足進步，但由于該疾病具有高度異質性，且受到血腦屏障的生理限制，現有療法在實現長期疾病控制與有效神經保護方面仍面臨挑戰。因此，全球醫藥產業持續投入研發，致力于為患者帶來更安全、有效、便利的治療選擇。當前，近80款針對多發性硬化的新療法正處于積極的臨床研究中，其中數款療法已進入3期臨床階段，涵蓋布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、CD40L靶向單抗、CD19靶向雙抗等創新機制。

在多發性硬化治療探索的漫長征程中，正是科學家數十年如一日的堅持，以及廣大患者與家庭的信任與支持，推動了一款又一款突破性療法的誕生，實現了治療效果質的飛躍。在此，我們向所有迎難而上、致力于攻克多發性硬化的科研與醫療工作者致以崇高敬意。藥明康德也期待與業界伙伴繼續攜手同行，共同見證更多創新療法的問世，造福更多病患。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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