孫金鵬團隊合作最最新Cell

膽囊收縮素B受體(CCKBR)在內嗅皮層(EC)中表達，在記憶和學習中起重要作用。

2025年11月20日，北京大學/山東大學孫金鵬、香港城市大學賀菊芳、北京大學張勇、鐵璐、香港中文大學（深圳）杜洋、首都醫科大學唐毅共同通訊在Cell在線發表題為“Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment”的研究論文，該研究發現CCKBR-Gs和-Gq信號，而不是CCKBR-Gi信號，對阿爾茨海默病(AD)治療有益。

在臨床上，更嚴重的AD患者與更低的CCKBR-Gq活性相關。CCKBR與內源性激動劑硫酸化CCK8 (CCK8s)和3種不同G蛋白亞型復合物的冷凍電鏡(cryo-EM)結構揭示了不同的受體構象導致選擇性G蛋白偏向。利用這些結構上的見解，合理地開發了合成的CCKBR激動劑，包括Gi-偏向性激動劑(z-44)和Gq-偏向性激動劑(3r1)。值得注意的是，3r1通過改善5×FAD小鼠的認知衰退，減少淀粉樣β斑塊的數量，以及通過上調α-分泌酶(ADAM10)和鈣信號分子PLCB4促進長時程增強(LTP)來證明其治療潛力。該研究表明，靶向CCKBR-Gq信號的合成偏向激動劑具有治療AD的潛力。

學習(通常指獲取知識)和記憶(保留信息的能力)是人腦的兩種基本功能，并由特定腦區中的神經遞質/神經肽信號調節。這些神經遞質/神經肽的耗竭或受體表達下降，尤其是在老年人中，可能導致記憶障礙。膽囊收縮素(CCK)是大腦中最豐富的神經肽之一，分布在新皮層、杏仁核、丘腦、海馬和內嗅皮層(EC)中。CCK參與神經傳遞和許多大腦功能的調節，如情緒、學習和記憶、焦慮和恐懼。重要的是，EC是富含CCK的大腦區域，它充當海馬和新皮層之間信息傳遞的中介。此外，EC中的大多數細胞都是CCK陽性的。CCK信號在學習和記憶中的重要性通過以下事實得到了強調:CCK基因敲除小鼠在被動回避任務中表現較差，并且在Morris水迷宮(MWM)測試中表現出受損的空間記憶。

之前的研究中，研究人員已經報告了EC在編碼和檢索聽覺皮層中的人工視覺-聽覺記憶痕跡方面發揮了重要作用，并且來自EC的CCK能神經元的激活誘導了長期增強(LTP)和神經可塑性。CCK和CCK B受體(CCKBR)之間的相互作用對于高頻刺激誘導的LTP至關重要，對于聲音-聲音聯想記憶(學習和記憶的一個重要方面)也很重要。大腦中有許多CCK變體肽可以激活多種G蛋白亞型信號，包括但不限于Gs、Gq和Gi，其中硫酸化CCK8 (CCK8s)變體最為豐富。

機理模式圖（圖源自Cell）

值得注意的是，海馬體（EC）是大腦中最初出現神經纖維纏結和神經氈絲逐漸累積、明顯萎縮以及神經元損失的區域，這些是阿爾茨海默病（AD）早期階段的病理特征。在先前的行為學研究中，發現重復注射CCK8s能夠增強老年大鼠的空間學習與記憶能力。因此，推測外源性CCK8s通過補充CCK信號傳導可能對延緩AD進展具有有益作用。

在該研究中，研究人員調查了AD期間CCKBR活性的變化以及CCKBR激動劑給藥對AD發展的影響，分析了特定下游偏向信號途徑的貢獻，然后確定了與三種不同轉換器結合的CCK8s-CCKBR的結構。進一步的結構分析和藥理學分析揭示了CCKBR偏置信號的結構基礎，這有助于設計具有受體選擇性和強效的Vi和Gq偏置CCKBR激動劑。Gq偏向的CCKBR激動劑3 r1的應用，但Gi偏向的激動劑z-44的應用，對AD模型小鼠的學習和記憶障礙具有有益的影響。綜上所述，該研究首次揭示了CCKBR偏向性信號在AD治療中的潛力，所開發的Gq偏向性激動劑3r1具備更優的藥代動力學特性，為AD的精準治療開辟了新方向。

北京大學醫學部基礎醫學院博士后王佳樂、沙雪瑩博士，香港城市大學博士邵玥，山東大學基礎醫學院博士生張自豪，暨南大學黃深明教授，北京大學基礎醫學院林慧研究員以及香港中文大學（深圳）博士甘師儀為本文的共同第一作者。北京大學孫金鵬教授，香港城市大學賀菊芳教授，北京大學張勇教授，鐵璐副教授，香港中文大學（深圳）杜洋教授和北京宣武醫院唐毅教授為本文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3